p53経路の破綻による腫瘍悪性化の分子基盤の解明とその制御への応用

• 研究課題/領域番号: 25430115
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 時野 隆至 札幌医科大学, 医学部, 教授 (40202197)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: p53 / がん抑制遺伝子 / マイクロRNA / FOXF1 / 転移・浸潤

研究成果の概要

新規p53標的遺伝子FOXF1およびICAM2についての機能解析を行った。この２つの標的遺伝子は細胞運動・浸潤を阻害し、発現抑制は細胞運動・浸潤を活性化した。p53ががん細胞の浸潤・転移に関与する標的遺伝子を転写制御していることを示唆している。
p53はmiR-200ファミリーを介してがん遺伝子CRKLの発現を抑制した。CRKL強制発現は腫瘍細胞の増殖・浸潤能を促進した。p53がmiRNA転写制御を介して腫瘍細胞の増殖・浸潤に関与するがん遺伝子の発現を抑制することを明らかにした。したがって、p53経路に異常のあるがんに対してCRKLを分子標的とした治療薬が有効なことを示唆する研究成果を得た。

研究成果

• [雑誌論文] p53 mediates the suppression of cancer cell invasion by inducing LIMA1/EPLIN (2017)
  • 著者名/発表者名: Tomoko Ohashi, Masashi Idogawa, Yasushi Sasaki, Takashi Tokino
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 390 ページ: 58-66
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2016.12.034
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Long non-coding RNA NEAT1 is a transcriptional target of p53 and modulates p53-induced transactivation and tumor-suppressor function (2017)
  • 著者名/発表者名: Masashi Idogawa, Tomoko Ohashi, Yasushi Sasaki, Hiroshi Nakase, Takashi Tokino
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 印刷中 ページ: 2785-2791
  • DOI: 10.1002/ijc.30689
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification and characterization of the intercellular adhesion molecule-2 gene as a novel p53 target (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Tamura M, Takeda K, Ogi K, Nakagaki T, Koyama R, Idogawa M, Hiratsuka H, Tokino T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: VOL. 7 ページ: 61426-61437
  • DOI: 10.18632/oncotarget.11366
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Genomic characterization of esophageal squamous cell carcinoma: Insights from next-generation sequencing. (2016)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Tamura M, Koyama R, Nakagaki T, Adachi Y, Tokino T.
  • 雑誌名: World J Gastroenterol 巻: 22 ページ: 2284-2293
  • DOI: 10.3748/wjg.v22.i7.2284
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CRKL oncogene is downregulated by p53 through miR-200s. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tamura M, Sasaki Y, Kobashi K, Takeda K, Nakagaki T, Idogawa M, Tokino T.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 106 ページ: 1033-1040
  • DOI: 10.1111/cas.12713
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Molecular diagnostics of a single drug-resistant multiple myeloma case using targeted next-generation sequencing (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda H, Ishiguro K, Igarashi T, Aoki Y, Hayashi T, Ishida T, Sasaki Y, Tokino T, Shinomura Y.
  • 雑誌名: ONCOTARGETS AND THERAPY 巻: 8 ページ: 2805-2815
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Epigenetic silencing of NTSR1 is associated with lateral and noninvasive growth of colorectal tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamimae S, Yamamoto E, Kai M, Niinuma T, Yamano HO, Nojima M, Yoshikawa K, Kimura T, Takagi R, Harada E, Harada T, Maruyama R, Sasaki Y, Tokino T, Shinomura Y, Sugai T, Imai K, Suzuki H
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6 ページ: 29975-29990
  • DOI: 10.18632/oncotarget.5034
  • NAID: 130005161526
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Analysis of the molecular features of rectal carcinoid tumors to identify new biomarkers that predict biological malignancy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mitsuhashi K, Yamamoto I, Kurihara H, Kanno S, Ito M, Igarashi H, Ishigami K, Sukawa Y, Tachibana M, Takahashi H, Tokino T, Maruyama R, Suzuki H, Imai K, Shinomura Y, Yamamoto H, Nosho K
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 22114-22125
  • DOI: 10.18632/oncotarget.4294
  • NAID: 130005161488
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] One-dimensional sliding of p53 along DNA is accelerated in the presence of Ca2+ or Mg2+ at millimolar concentrations. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murata A, Ito Y, Kashima R, Kanbayashi S, Nanatani K, Igarashi C, Okumura M, Inaba K, Tokino T, Takahashi S, Kamagata K
  • 雑誌名: J. Mol. Biol. 巻: 427 ページ: 2663-2678
  • DOI: 10.1016/j.jmb.2015.06.016
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A screen for Epigenetically Silenced microRNA Genes in Gastrointestinal Stromal Tumors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Isosaka M, Niinuma T, Nojima M, Kai M, Yamamoto E, Maruyama R, Nobuoka T, Nishida T, Kanda T, Taguchi T, Hasegawa T, Tokino T, Hirata K, Suzuki H, Shinomura Y
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0133754
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Relation between Ku80 and microRNA-99a expression and late rectal bleeding after radiotherapy for prostate cancer (2015)
  • 著者名/発表者名: Someya M, Yamamoto H, Nojima M, Hori M, Tateoka K, Nakata K, Takagi M, Saitoh M, Hirokawa N, Tokino T, Sakata K
  • 雑誌名: RADIOTHERAPY AND ONCOLOGY 巻: in press ページ: 235-239
  • DOI: 10.1016/j.radonc.2015.04.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Array-based genome-wide RNAi screening to identify shRNAs that enhance p53-related apoptosis in human cancer cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M, Ohashi T, Sugisaka J, Sasaki Y, Suzuki H, Tokino T
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 5 ページ: 7540-7548
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Forkhead transcription factor FOXF1 is a novel target gene of the p53 family and regulates cancer cell migration and invasiveness. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tamura M, Sasaki Y, Koyama R, Takeda K, Idogawa M, Tokino T
  • 雑誌名: Oncogene 巻: (in press) 号: 40 ページ: 4837-46
  • DOI: 10.1038/onc.2013.427
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification and analysis of large non-coding RNAs regulated by p53 family members through a genome-wide analysis of p53-binding sites (2014)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M, Ohashi T, Sasaki Y, Maruyama R, Kashima L, Suzuki H, Tokino T
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 23 号: 11 ページ: 2847-2857
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt673
  • 査読あり / オープンアクセスとしている / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MicroRNA-31 expression in relation to BRAF mutation, CpG island methylation and colorectal continuum in serrated lesions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ito M, Mitsuhashi K, Igarashi H, Nosho K, Yamamoto H
  • 雑誌名: International Journal of Cancer 巻: (Epub ahead of print) 号: 11 ページ: 2507-15
  • DOI: 10.1002/ijc.28920
  • 査読あり / オープンアクセスとしている
• [雑誌論文] Clinical Genomicsを目指した半導体NGSによるがんゲノム解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丸喜明，佐々木泰史，中村友紀，横井左奈，大平美紀，時野隆至，永瀬浩喜
  • 雑誌名: 羊土社 巻: 32 ページ: 1781-1788
• [雑誌論文] AKR1B10, a transcriptional target of p53, is downregulated in colorectal cancers associated with poor prognosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohashi T et al.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Research 巻: 11 ページ: 1554-1163
  • DOI: 10.1158/1541-7786.mcr-13-0330-t
  • 査読あり
• [雑誌論文] Methylation of a panel of microRNA genes is a novel biomarker for detection of bladder cancer. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Suzuki H, Nojima M, Kitamura H, Yamamoto E, Maruyama R, Ashida M, Hatahira T, Kai M, Masumori N, Tokino T, Imai K, Tsukamoto T, Toyota M
  • 雑誌名: European Urology 巻: 63 ページ: 91-100
  • DOI: 10.1016/j.eururo.2012.11.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] DNA methyltransferase 1 is essetial for initiation of the colon cancers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita R,Hirohashi Y,Suzuki H, et al
  • 雑誌名: Exp Mol Pathol. 巻: 94 ページ: 322-327
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2012.10.004
  • 査読あり
• [学会発表] p53経路と発がん (2016)
  • 著者名/発表者名: 時野隆至
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜，神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-10-06
  • 招待講演
• [学会発表] p53 downregulates CRKL oncogene through miR-200. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tokino T, Tamura M, Idogawa M, Sasaki Y
  • 学会等名: American Association of Cancer Research (AACR) annuak meeting.
  • 発表場所: New Orleans Convention Center, USA
  • 年月日: 2016-04-19
  • 国際共著/国際学会である
• [学会発表] p53ネットワークとがん：最近の話題 (2015)
  • 著者名/発表者名: 時野隆至
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] Genome-wide RNAi screening to identify shRNA that enhance p53-related apoptosis in human cancer cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Tokino T
  • 学会等名: SNUCRI Cancer Symposium
  • 発表場所: Hwasun, Korea
  • 年月日: 2015-04-01
  • 国際共著/国際学会である / 招待講演
• [学会発表] Identification and analysis of large intergenic non-coding RNAs regulated by p53 family members through a genome-wide analysis of p53 binding sites. (2014)
  • 著者名/発表者名: Idogawa M, Ohashi T, Sasaki Y, Tokio T
  • 学会等名: 16th International p53 Workshop.
  • 発表場所: Stockholm, Sweden.
  • 年月日: 2014-06-17
• [学会発表] Genome-based personalized medicine in oncology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokino T
  • 学会等名: The 18th International Congress of Personalized Medicine.
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2014-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] p53 family network and tumor suppression. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki Y, Tamura, M, Takeda K, Idogawa M, Maruyama R, Suzuki H, Shinomura Y, Tokino T
  • 学会等名: The 3rd International Symposium on Genetic Regulation and Targeted Therapy of Cancer and 5th Symposium of A3 Foresight Program
  • 発表場所: Zhangjiajie, China.
  • 年月日: 2014-06-13
• [学会発表] Forkhead transcription factor FOXF1 is a novel target gene of the p53 family and regulates cancer cell migration and invasiveness. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokino T, Tamura M, Idogawa M, Sasaki Y
  • 学会等名: American Association of Cancer Research (AACR) Annual Meeting.
  • 発表場所: San Diego, USA.
  • 年月日: 2014-04-06
• [備考] 札幌医科大学 医学部附属フロンティア医学研究所 ゲノム医科学部門
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canmol/
• [備考] 札幌医科大学医学部附属フロンティア医学研究所ゲノム医科学部門ホームページ
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canmol/
• [備考] 札幌医科大学医学部附属フロンティア医学研究所ゲノム医科学部門 業績
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canmol/paper.html
• [備考] 札幌医大フロンティア研ゲノム医科学部門
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canmol/