次世代シーケンサーを用いた腎がん固有抗原の同定と個別化がん免疫治療の開発

• 研究課題/領域番号: 25430148
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 松下 博和 東京大学, 医学部附属病院, 講師 (80597782)
• 研究分担者: 垣見 和宏 東京大学, 医学部附属病院, 特任教授 (80273358) ; 久米 春喜 東京大学, 医学部附属病院, 登録研究員 (10272577)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 腎がん / 次世代シーケンス / 遺伝子変異 / MHCクラスI結合予測法 / 免疫チェックポイント分子 / ネオアンチゲン / 個別化がん免疫治療 / 固有抗原 / ミスセンス変異 / 変異ペプチド / MHC class I 結合予測法 / アフィニティ / 免疫反応 / 全RNA シーケンス / 全エクソームシーケンス

研究成果の概要

我々は、次世代シーケンスとMHCクラスＩ結合予測法を用いて、遺伝子変異由来の抗原(ネオアンチゲン)を同定するシステムを構築した。97症例の腎がんの解析において、ネオアンチゲンの数が多くHLAの発現が高い集団は予後が良好であり、腫瘍内にCD8、パーフォリン、グランザイムを高発現していた。しかし、腫瘍内ではCTLA-4、PD-1といった免疫チェックポイント分子の発現が高く、同時に免疫抑制を引き起こしていることが考えられた。将来、腎がんに対する個別化がん免疫治療を行っていく準備段階として、抗原同定システムを構築し、ネオアンチゲンの発現と腫瘍内の免疫シグネチャー、そして予後との関連を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Neoantigen load, antigen presentation machinery, and immune signatures determine prognosis in clear cell renal cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Sato Y, Karasaki T, Nakagawa T, Kume H, Ogawa S, Homma Y, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cancer Immunol Res. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of Individual Cancer-Specific Somatic Mutations for Neoantigen-Based Immunotherapy of Lung Cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Karasaki T, Nagayama K, Kawashima M, Hiyama N, Murayama T, Kuwano H, Nitadori J, Anraku M, Sato M, Miyai M, Hosoi A, Matsushita H, Kikugawa S, Matoba R, Ohara O, Kakimi K, Nakajima J
  • 雑誌名: Journal of Thoracic Oncology 巻: 11(3) 号: 3 ページ: 324-33
  • DOI: 10.1016/j.jtho.2015.11.006
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Advances in personalized cancer immunotherapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kakimi K, Karasaki T, Matsushita H, Sugie T.
  • 雑誌名: Breast Cancer. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A pilot study of autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination combined with sunitinib for metastatic renal cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsushita H, Enomoto Y, Kume H, Nakagawa T, Fukuhara H, Suzuki M, Fujimura T, Homma Y, Kakimi K.
  • 雑誌名: J Immunother Cancer. 巻: 2 号: 1 ページ: 30-30
  • DOI: 10.1186/s40425-014-0030-4
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Adoptive cytotoxic T lymphocyte therapy triggers a counter-regulatory immunosuppressive mechanism via recruitment of myeloid-derived suppressor cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hosoi A, Matsushita H, Shimizu K, Fujii SI, Ueha S, Abe J, Kurachi M, Maekawa R, Matsushima K, Kakimi K.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: 134 号: 8 ページ: 1810-22
  • DOI: 10.1002/ijc.28506
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vaccination With NY-ESO-1 Overlapping Peptides Mixed With Picibanil OK-432 and Montanide ISA-51 in Patients With Cancers Expressing the NY-ESO-1 Antigen (2014)
  • 著者名/発表者名: Wada H, Isobe M, Kakimi K, Mizote Y, Eikawa S, Sato E, Takigawa N, Kiura K, Tsuji K, Iwatsuki K, Yamasaki M, Miyata H, Matsushita H, Udono H, Seto Y, Yamada K, Nishikawa H, Pan L, Venhaus R, Oka M, Doki Y, Nakayama E.
  • 雑誌名: J Immunother 巻: 37(2) 号: 2 ページ: 84-92
  • DOI: 10.1097/cji.0000000000000017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ex vivo characterization of γδ T-cell repertoire in patients after adoptive transfer of Vγ9Vδ2 T cells expressing the interleukin-2 receptor β-chain andthe common γ-chain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Izumi T, Kondo M, Takahashi T, Fujieda N, Kondo A, Tamura N, Murakawa T, Nakajima J, Matsushita H, Kakimi K.
  • 雑誌名: Cytotherapy 巻: 15(4) 号: 4 ページ: 481-491
  • DOI: 10.1016/j.jcyt.2012.12.004
  • 査読あり
• [学会発表] Expression of candidate neoantigens in ccRCC patients and its implication on prognosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Matsushita, Manami Miyai, Yusuke Sato, Tohru Nakagawa, Haruki Kume, Seishi Ogawa, Yukio Homma, Kazuhiro Kakimi
  • 学会等名: 第１９回日本がん免疫学会総会（ICCIM2015)
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター(東京都文京区本郷)
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] In silico prediction of neoantigen for lung cancer tarageting shared somatic mutations (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Karasaki, Kazuhiro Nagayama, Manami Miyai, Hirokazu Matsushita, Shingo Kikugawa, Ryo Matoba, Paul Horton, Osamu Ohara, Kazuhiro Kakimi, Jun Nakajima
  • 学会等名: 第１９回日本がん免疫学会総会（ICCIM2015)
  • 発表場所: 伊藤国際学術研究センター(東京都文京区本郷)
  • 年月日: 2015-07-09
• [学会発表] Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccination combined with Sunitinib for metastatic renal cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kakimi, Hirokazu Matsushita, Yutaka Enomoto, Tohru Nakagawa, Haruki Kume and Yukio Honma
  • 学会等名: SITC (Society for immunotherapy of Cancer) 2014
  • 発表場所: Gaylord National Hotel & Convention Center, National Harbor, MD, USA
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-09
• [学会発表] TCRディープシーケンスによるNY-ESO-1特異的T細胞のモニタリング (2014)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏、榮川伸吾、磯辺みどり、松下博和、宮井まなみ、細井亮宏、藤枝奈緒、鵜殿平一郎、上中明子、中山睿一
  • 学会等名: 第18回日本がん免疫学会総会
  • 発表場所: ひめぎんホール（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2014-07-31
• [学会発表] Cancer immunoediting: mechanisms of immune elimination of tumor (2013)
  • 著者名/発表者名: Matsushita Hirokazu, Schreiber Robert, Kakimi Kazuhiro
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会総会/学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] Killing and IFN-γ-dependent G1 cell cycle arrest is the mechanism of regulation of tumor growth by Cytotoxic T Lymphocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirokazu Matsushita, Akihiro Hosoi, Satoshi Ueha, Jun Abe, Michio Tomura, Ryuji Maekawa, Osamu Ohara, Kazuhiro Kakimi.
  • 学会等名: 21st Annual cancer research Institute International cancer
  • 発表場所: New York
• [学会発表] Killing and IFN-γ-dependent G1 cell cycle arrest is the mechanism of regulation of tumor growth by Cytotoxic T Lymphocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Kakimi, Hirokazu Matsushita, Akihiro Hosoi, Ryuji Maekawa, and Osamu Ohara.
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington DC
• [図書] 腫瘍免疫学とがん免疫療法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松下博和
  • 総ページ数: 229
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 上部消化管癌に対する免疫細胞治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 垣見和宏、松下博和
  • 総ページ数: 174
  • 出版者: Medical Practice
• [備考] 免疫細胞治療学研究室のHP
  • URL: http://immunoth.umin.jp/result/index_03.html
• [備考] 東京大学医学部附属病院 免疫細胞治療学講座
  • URL: http://immunoth.umin.jp/