がん微小環境における芳香族炭化水素受容体AhRの意義解明と治療標的としての評価

• 研究課題/領域番号: 25430158
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 塚本 信夫 慶應義塾大学, 医学部, 助教 (20407117)
• 研究分担者: 河上 裕 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (50161287)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 腫瘍免疫 / 免疫抑制 / AhR / IDO / Kynurenine

研究成果の概要

芳香族炭化水素受容体(Aryl hydrocarbon receptor; AhR)はがん微小環境の中でがん細胞や様々な免疫細胞で活性化が認められる。IDOやTDOにより産生されるKynurenine (Kyn)ががん細胞でのAhR活性化に働く。我々はがん細胞内で活性化されたAhRによる免疫抑制分子の産生誘導という新たな免疫抑制機構を明らかにし、その免疫抑制に関わる分子を幾つか同定した。また、IDOはヒトがん細胞でリン酸化されることを示し、そのシグナルの一部を明らかにすることができた。我々の結果から、AhRを標的にした治療が、免疫抑制を解除する有効な治療法となりうることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] CCL2 is critical for immunosuppression to promote cancer metastasis (2013)
  • 著者名/発表者名: Kudo-Saito C.
  • 雑誌名: Clin Exp Metastasis 巻: 30 号: 4 ページ: 393-405
  • DOI: 10.1007/s10585-012-9545-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer-induced immunosuppressive cascades and their reversal by molecular-targeted therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Y, Yaguchi T, Sumimoto H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Iwata-Kajihara T, Nakamura S, Nishio H, Satomi R, Kobayashi A, Tanaka M, Hoon Park J, Kamijuku H, Tsujikawa T, Kawamura N
  • 雑誌名: Ann. N.Y. Acad. Sci., 巻: 1284(1) 号: 1 ページ: 80-86
  • DOI: 10.1111/nyas.12094
  • 査読あり
• [学会発表] Molecular mechanisms of immunosuppression by aryl hydrocarbon receptor (AhR) in tumor microenvironment (2015)
  • 著者名/発表者名: Nobuo Tsukamoto, Hajime Kamijuku, Yutaka Kawakami
  • 学会等名: 2015 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: Sapporo Convention Center（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Berberine has direct enhancing activities on anti-tumor memory and effector T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hajime Kamijuku, Nobuo Tsukamoto, Yutaka Kawakami
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Berberine has direct enhancing activities on anti-tumor memory and effector T cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Hajime Kamijuku, Nobuo Tsukamoto, Jeong Hoon Park, Hsin-ju Liu, Yutaka Kawakami
  • 学会等名: International Conference of Cancer Immunotherapy and Macrophages 2015
  • 発表場所: 東京大学 伊藤国際学術センター内 伊藤謝恩ホール（東京都・文京区）
  • 年月日: 2015-07-09
  • 国際学会
• [学会発表] 白血病幹細胞に発現する新規がん精巣抗原の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 松下麻衣子、小沢光司、中村美紀、鈴木拓真、市川大樹、塚本信夫、河上裕、服部豊
  • 学会等名: 第12回日本免疫治療学研究会学術集会
  • 発表場所: 東京ガーデンパレス（東京都文京区）
  • 年月日: 2015-02-28
• [学会発表] Immunosuppression by downstream molecules regulated by aryl hydrocarbon receptor (AhR) in tumor microenvironment (2014)
  • 著者名/発表者名: Nobuo Tsukamoto, Jeong Hoon Park, Hajime Kamijuku and Yutaka Kawakami
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] In vivo anti-tumor effects of berberine through augmentation of anti-tumor T-cell responses (2014)
  • 著者名/発表者名: Hajime Kamijuku, Nobuo Tsukamoto, Jeong Hoon Park, Hsin-ju Liu and Yutaka Kawakami
  • 学会等名: 第43回 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-12-10
• [学会発表] IDENTIFICATION OF NOVEL CANCER-TESTIS ANTIGEN EXPRESSED IN LEUKEMIC STEM CELLS OF CHRONIC MYELOGENOUS LEUKEMIA (2014)
  • 著者名/発表者名: Maiko Matsushita, Miki Nakamura, Daiju Ichikawa, Nobuo Tsukamoto, Yutaka Kawakami, Yutaka Hattori
  • 学会等名: ISEH 43rd Annual Scientific Meeting
  • 発表場所: モントリオール（カナダ）
  • 年月日: 2014-08-21 – 2014-08-24
• [学会発表] Role of aryl hydrocarbon receptor in immunosuppression of tumor microenvironment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Park JH, Tsukamoto N, Kamijuku H, Kimura A, Kawakami Y
  • 学会等名: 2013 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
• [学会発表] Augmentation of anti-tumor immune responses by Kampo medicine compounds with aryl hydrocarbon receptor (AhR) antagonistic activity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto N, Park JH, Kamijuku H, Popivanova B, Kawakami Y
  • 学会等名: 2013 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
• [学会発表] Augmentation of anti-tumor immune responses by Kampo medicine compounds which inhibits signaling associated with cancer induced immunosuppression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamijuku H, Tsukamoto N, Park JH, Kawakami Y
  • 学会等名: 2013 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
• [学会発表] Identification of novel cancer-testis antigen expressed in leukemic stem cells of chronic myelogenous leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura M, Matsushita M, Ichikawa D, Tsukamoto N, Kawakami Y, Hattori Y
  • 学会等名: 2013 日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ
• [図書] Development of personalized combination cancer immunotherapy based on the patients’ immune status in “Inflammation and immunity in cancer ” Eds:Tsukasa Seya, Keiko Udaka, Misako Matsumoto, Noriyuki Sato (2015)
  • 著者名/発表者名: Kawakami Y, Qian L, Kawamura N, Miyazaki J, Nagumo H, Tsubota K, Kinoshita T, Nakamura K, Ohmura G, Satomi R, Sugiyama J, Nishio H, Hayakawa T, Popivanova B, Nuchsupha S, Liu TH, Kamijuku H, Kudo-Saito C, Tsukamoto N, Sakurai T, Fujita T, Yaguchi T
  • 出版者: Springer