乳癌治療を指向したエストロゲン受容体分解誘導剤の開発と細胞死誘導分子機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25430164
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腫瘍治療学
• 研究機関: 徳島大学 (2014-2015); 国立医薬品食品衛生研究所 (2013)
• 研究代表者: 奥平 桂一郎 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 准教授 (10425671)
• 連携研究者: 出水 庸介 国立医薬品食品研究所, 有機化学部, 室長 (90389180)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 乳癌 / エストロゲン受容体 / エストロゲンレセプター

研究成果の概要

近年我々はユビキチンープロテアソーム系を利用したエストロゲン受容体分解誘導剤SNIPER(ER)の開発を進めている。本研究において、SNIPER(ER)が乳癌細胞のエストロゲン受容体を分解後に活性酸素種(ROS)を発生させ、ネクローシス様の細胞死を誘導することを明らかにした。この結果は、SNIPER(ER)がER陽性乳癌の治療のためのリード化合物となりうることを示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Induction of proteasomal degradation of ERα and subsequent cell death in breast cancer cells (2016)
  • 著者名/発表者名: K. Okuhira, Y. Demizu, T. Hattori, N. Ohoka, N. Shibata, T. Nishimaki-Mogami, H. Okuda, M. Kurihara, M. Naito*
  • 雑誌名: Methods Mol. Biol. 巻: 1366 ページ: 549-560
  • DOI: 10.1007/978-1-4939-3127-9_42
  • ISBN: 9781493931262, 9781493931279
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Structural development of stabilized helical peptides as inhibitors of estrogen receptor (ER)-mediated transcription (2015)
  • 著者名/発表者名: Y. Demizu*, T. Misawa, T. Nagakubo, Y. Kanda, K. Okuhira, Y. Sekino, M. Naito, M. Kurihara*
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 23 号: 15 ページ: 4132-4138
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.06.067
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of tamoxifen derivatives with a long alkyl side chain as selective estrogen receptor down-regulators (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Shoda,* M. Kato, T. Fujisato, K. Okuhira, Y. Demizu, H. Inoue, M. Naito, M. Kurihara*
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 号: 13 ページ: 3091-3096
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.05.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of cell-penetrating R7 fragment-conjugated helical peptides as inhibitors of estrogen receptor-mediated transcription. (2014)
  • 著者名/発表者名: 2.Nagakubo, T., Demizu, Y., Kanda, Y., Misawa, T., Shoda, T., Okuhira, K., Sekino., Y., Naito, M. and Kurihara, M
  • 雑誌名: Bioconjug Chem. 巻: 25 号: 11 ページ: 1921-24
  • DOI: 10.1021/bc500480e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cancer cell death induced by novel small molecules degrading the TACC3 protein via the ubiquitin proteasome pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1.Ohoka, N., Nagai, K., Hattori, T., Okuhira, K., Shibata, N., Cho, N. and Naito, M
  • 雑誌名: Cell Death Dis. 巻: 5 号: 11 ページ: e1513-e1513
  • DOI: 10.1038/cddis.2014.471
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of tamoxifen derivatives as a selective estrogen receptor down-regulator. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shoda, T., Okuhira, K., Kato, M., Demizu, Y., Inoue, H., Naito, M., and Kurihara, M.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 24 号: 1 ページ: 87-89
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.11.078
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of hybrid small molecules that induce degradation of estrogen receptor-alpha and necrotic cell death in breast cancer cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuhira, K., Demizu, Y., Hattori, T., Ohoka, N., Shibata, N., Nishimaki-Mogami, T., Okuda, H., Kurihara, M., Natiro, M.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 104 号: 11 ページ: 1492-1498
  • DOI: 10.1111/cas.12272
  • 査読あり
• [学会発表] 網羅的人工ユビキチン修飾システムの構築 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大岡 伸通, 伊東 昌宏, 奥平 桂一郎, 永井 克典, 柴田 識人, 服部 隆行, 長 展生, 内藤 幹彦
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] ユビキチン・プロテアソーム経路を利用したプロテインノックダウン化合物の開発 (2016)
  • 著者名/発表者名: 服部 隆行, 正田 卓司, 奥平 桂一郎, 柴田 識人, 大岡 伸通, 伊藤 進, 栗原 正明, 内藤 幹彦
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] エストロゲン受容体転写活性化阻害ペプチドの創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 出水 庸介, 長久保 貴哉, 三澤 隆史, 諫田 泰成, 奥平 桂一郎, 関野 祐子, 内藤 幹彦, 栗原 正明
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] ユビキチン・プロテアソームシステムを利用した TACC3 分解誘導剤の開発と抗がん活性評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大岡 伸通, 永井 克典, 服部 隆行, 奥平 桂一郎, 柴田 識人, 長 展生, 内藤 幹彦
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] タモキシフェン骨格を有する分解誘導剤のアルキル鎖長および末端構造の最適化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 正田 卓司, 加藤 雅士, 藤里 卓磨, 原田 麟太郎, 奥平 桂一郎, 井上 英史, 内藤 幹彦, 栗原 正明
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Bestatin/tamoxifen hybrid molecule induces proteasomal degradation of estrogen receptor a and necrotic cell death in breast cancer cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Okuhira K, Demizu Y, Ohoka N, Shibata N, Hattori T, Nishimaki-Mogami T, Kurihara M, Okuda H, Naito M
  • 学会等名: Keystone Symposia on Molecular and Cellular Biology, The Ubiquitin System: From Basic Science to Drug Discovery
  • 発表場所: 米国ビッグスカイ
• [学会発表] エストロゲン受容体分解誘導剤による乳癌の細胞死誘導分子機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎，出水庸介，服部隆行，大岡伸通，柴田識人，最上（西巻）知子，栗原正明，奥田晴宏，内藤幹彦
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市
• [学会発表] タモキシフェン骨格を有する新規エストロゲン受容体分解誘導剤の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤雅士，正田卓司，奥平桂一郎，井上英史，内藤幹彦， 栗原正明
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市
• [学会発表] エストロゲン受容体転写阻害ペプチドの創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長久保貴哉，出水庸介，佐藤由紀子，諫田泰成，奥平桂一郎，関野祐子，内藤幹彦，栗原正明
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本市
• [学会発表] 細胞内に局在するタンパク質を標的としたプロテインノックダウン効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎，大岡伸通，最上（西巻）知子，伊藤幸裕，石川稔，橋本祐一，内藤幹彦
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] SNIPER induces ubiquitylation and proteasomal degradation of estrogen receptor followed by rapid cell death in breast cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuhira K, Demizu Y, Ohoka N, Shibata N, Hattori T, Nishimaki-Mogami T, Kurihara M, Okuda H, Naito M
  • 学会等名: The 35th Naito Conference; The Ubiquitin-Proteasome System
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] Development of hybrid small molecules that induce degradation of estrogen receptor-alpha and necrotic cell death in breast cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuhira K, Demizu Y, Hattori T, Ohoka N, Shibata N, Nishimaki-Mogami, T, Okuda H, Kurihara M, Naito M
  • 学会等名: AACR-NCI-EORTC International Conference on Molecular Targets and Cancer Therapeutics
  • 発表場所: 米国ボストン
• [学会発表] エンドキシフェン骨格を持つ新規エストロゲン受容体分解誘導剤の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤雅士，正田卓司，奥平桂一郎，井上英史，内藤幹彦，栗原正明
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島市