消化管上皮幹細胞の起源と幹細胞制御におけるNotchシグナル経路の役割

• 研究課題/領域番号: 25440160
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 形態・構造
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 長谷部 孝 日本医科大学, 医学部, 准教授 (70329027)
• 研究協力者: ブホルツ ダニエル シンシナティ大学, 生物科学科, 准教授
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2016年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2015年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2014年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 上皮幹細胞 / 消化管 / 甲状腺ホルモン / 両生類 / 変態 / Notchシグナル経路 / 幹細胞 / Notchシグナル / Cre-Loxシステム / Notch

研究成果の概要

アフリカツメガエルの消化管では、変態期に甲状腺ホルモン（TH）の作用により、幼生型上皮細胞のほとんどが除去されるが、一部は成体型上皮幹細胞へと脱分化し、増殖・分化を経て成体型上皮を形成する。
本研究により、この消化管再構築においてTHによりNotch経路が活性化することがわかった。また、Notch経路を阻害すると、Notch応答遺伝子に加え、上皮幹細胞マーカーであるLGR5の発現も抑制された。さらに、本経路の阻害により、吸収細胞への分化の抑制と分泌細胞への分化の促進がみられたことから。これらの結果より、Notchシグナルは消化管再構築に重要な役割を担っていることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Thyroid hormone-induced activation of Notch signaling is required for adult intestinal stem cell development during Xenopus laevis metamorphosis (2017)
  • 著者名/発表者名: Hasebe T, Fujimoto K, Kajita M, Fu L, Shi Y-B, Ishizuya-Oka A
  • 雑誌名: Stem Cells 巻: 35 号: 4 ページ: 1028-1039
  • DOI: 10.1002/stem.2544
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Thyroid hormone activates Wnt/beta-catenin signaling involved in adult epithelial development during intestinal remodeling in Xenopus laevis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasebe T, Fujimoto K, Kajita M, Ishizuya-Oka A
  • 雑誌名: Cell Tissue Res 巻: 365 号: 2 ページ: 309-318
  • DOI: 10.1007/s00441-016-2396-8
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A requirement for hedgehog signaling in thyroid hormone-induced postembryonic intestinal remodeling. (2015)
  • 著者名/発表者名: Wen, L., Hasebe, T., Miller T.C., Ishizuya-Oka, A., Shi Y.-B.
  • 雑誌名: Cell & Bioscience 巻: 5 号: 1 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1186/s13578-015-0004-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of androgen receptor in sex determination in an amphibian species (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii, J., Kodama, M., Oike, A., Matsuo, Y., Min, M.S., Hasebe, T., Ishizuya-Oka, A., Kawakami, K., and Nakamura, M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 5 ページ: e93655-e93655
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0093655
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Thyroid hormone-regulated Wnt5a/Ror2 signaling is essential for dedifferentiation of larval epithelial cells into adult stem cells in the Xenopus laevis intestine. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishizuya-Oka, A., Kajita M., Hasebe, T.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 9 ページ: e107611-e107611
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0107611
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression profiling of intestinal tissues implicates novel genes and pathways essential for adult stem cell development (2013)
  • 著者名/発表者名: Sun, G., Heimeier R. A., Fu, L., Hasebe, T., Das, B., Ishizuya-Oka, A., Shi, Y.-B.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 154 号: 11 ページ: 4396-4407
  • DOI: 10.1210/en.2013-1432
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thyroid hormone-induced cell-cell interactions in the development of adult intestinal stem cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Hasebe, T., Liezhen Fu, L., Thomas C. Miller, T. C., Zhang, Y., Shi Y.-B., Ishizuya-Oka., A.
  • 雑誌名: Cell & Bioscience 巻: 3 号: 1 ページ: 18-18
  • DOI: 10.1186/2045-3701-3-18
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tissue-specific upregulation of MDS/EVI gene transcripts in the intestine by thyroid hormone during Xenopus metamorphosis (2013)
  • 著者名/発表者名: Miller TC, Sun G, Hasebe T, Fu L, Heimeier RA, Das B, Ishizuya-Oka A, Shi Y-B
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 1 ページ: e55585-e55585
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0055585
  • 査読あり
• [学会発表] Thyroid hormone-induced activation of Notch signaling is required for intestinal remodeling during Xenopus laevis metamorphosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Hasebe T, Fujimoto K, Kajita M, Fu L, Shi Y-B, Ishizuya-Oka A
  • 学会等名: The joint meeting of the 22nd International Congress of Zoology and the 87th Meeting of the Zoological Society of Japan
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2016-11-17
  • 国際学会
• [学会発表] アフリカツメガエルの消化管再構築においてWntシグナルは甲状腺ホルモンにより活性化され成体型上皮の発生に関与する (2016)
  • 著者名/発表者名: 長谷部孝、藤本健太、岡敦子
  • 学会等名: 日本組織細胞化学会総会・学術集会（第57回)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-09-03
• [学会発表] アフリカツメガエルの消化管再構築におけるヒアルロン酸合成酵素の遺伝子発現解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 藤本健太、長谷部孝、梶田満子、岡 敦子
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会（第39回）
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ツメガエル変態期の消化管再構築におけるNotchシグナルの役割：DLL1とDLL2の発現解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 長谷部孝、梶田満子、岡敦子
  • 学会等名: 日本動物学会第86回大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-09-19
• [学会発表] Notch signaling-dependent gene expression of Hairy1 and Hairy2b during adult stencil development in the Xenopus laevis intestine (2014)
  • 著者名/発表者名: Hasebe, T., Kajita, M., Ishizuya-Oka, A.
  • 学会等名: The 8th International Symposium on Amphibian and Reptilian Endocrinology and Neurobiology
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] アフリカツメガエル変態期の消化管再構築における JaggedとJagged 2 の発現解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 関本篤人、福永悦也、梶田満子、長谷部 孝、岡敦子
  • 学会等名: 日本動物学会第85回大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-09-13
• [学会発表] アフリカツメガエル変態期の小腸におけるHairy1とHairy2bの発現はNotchシグナル依存的である (2013)
  • 著者名/発表者名: 長谷部孝、梶田満子、岡敦子
  • 学会等名: 日本動物学会第84回大会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] アフリカツメガエル小腸上皮の脱分化機構: Wnt5a/Ror2シグナルの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡敦子、長谷部孝
  • 学会等名: 日本動物学会第84回大会
  • 発表場所: 岡山
• [学会発表] アンドロゲンとその受容体はツチガエルの性を決める? (2013)
  • 著者名/発表者名: 児玉万穂、藤井淳、松尾安希、長谷部孝、岡敦子、中村正久
  • 学会等名: 日本動物学会第84回大会
  • 発表場所: 岡山
• [備考] 日本医科大学生物学教室
  • URL: http://www2.nms.ac.jp/nms/biology/Research.html
• [備考] Publications
  • URL: http://www.nms.ac.jp/nms/biology/Hasebe_publications.html
• [備考] Hasebe
  • URL: http://www.nms.ac.jp/nms/biology/Hasebe.html