新規に創製したGAPDH凝集阻害ペプチドを難治性脳疾患へ治療応用する為の基盤研究

• 研究課題/領域番号: 25450428
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 獣医学
• 研究機関: 大阪府立大学
• 研究代表者: 中嶋 秀満 大阪府立大学, 生命環境科学研究科(系), 准教授 (30405360)
• 研究分担者: 桑村 充 大阪府立大学, 生命環境科学研究科・獣医学専攻, 准教授 (20244668)
• 連携研究者: 弓場 英二 大阪府立大学, 工学研究科, 助教 (80582296)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 脳神経疾患 / ＧＡＰＤＨ / アルツハイマー病 / 脳卒中 / 酸化ストレス / 創薬 / ペプチドミミック / 凝集阻害剤 / アミロイド / 阻害剤 / ミトコンドリア / ＰＡＲＰ / 凝集 / 核移行 / 治療薬

研究成果の概要

解糖系酵素GAPDHは多機能蛋白質であり、我々はGAPDHが酸化ストレスによりアミロイド様凝集を形成し、細胞死に関与することを報告した。また、GAPDH凝集責任アミノ酸であるCys-152欠損GAPDHにより、内在性GADH凝集を阻害することで、難治性脳神経疾患への治療効果を発見した（論文投稿中）。そこで本研究では、C152欠損GAPDH変異体をベースとして、ペプチドミミック法を用いて、非ペプチド性低分子化合物GAI-Xの創製に成功した。また、GAI-Xはマウス脳卒中モデルなどの神経疾患モデルで機能改善効果を示した。本研究成果は、難治性脳神神経疾患の新しい創薬ターゲットと治療法を提供する。

研究成果

• [雑誌論文] Active site cysteine-null glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) rescues nitric oxide-induced cell death. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kubo T., Nakajima H., Nakatsuji M., Itakura M., Kaneshige A., Azuma Y. T., Inui T., and Takeuchi T.
  • 雑誌名: Nitric Oxide 巻: 53 ページ: 13-21
  • DOI: 10.1016/j.niox.2015.12.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase aggregation inhibitor peptide: A potential therapeutic strategy against oxidative stress-induced cell death. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itakura M, Nakajima H, Semi Y, Higashida S, Azuma YT, Takeuchi T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 2015 号: 2 ページ: 373-376
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.150
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Glyceraldehyde-3-phosphate Dehydrogenase Aggregates Accelerate Amyloid-β Amyloidogenesis in Alzheimer Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Itakura, M., Nakajima, H., Kubo, T., Semi, Y., Kume, S., Higashida, S., Kaneshige, A., Kuwamura, M., Harada, N., Kita, A., Azuma, Y. T., Yamaji, R., Inui, T., Takeuchi, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 290 号: 43 ページ: 26072-26087
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.669291
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of Apoptosis Signal-regulating Kinase 1 (ASK1) as an activator of the GAPDH-Siah1 Stress-Signaling Cascade. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tristan C.A., Ramos A., Shahani N., Emiliani F.E., Nakajima H., Noeh C.C., Kato Y., Takeuchi T., Noguchi T., Kadowaki H., Sedlak T.W., Ishizuka K., Ichijo H., Sawa, A.
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 290 号: 1 ページ: 56-64
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.596205
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nuclear-translocated glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase promotes poly(ADP-ribose) polymerase-1 activation during oxidative/nitrosative stress in stroke. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakajima H, Kubo T, Ihara H, Hikida T, Danjo T, Nakatsuji M, Shahani N, Itakura M, Ono Y, Azuma Y, Inui T, Kamiya A, Sawa A, Takeuchi T
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: VOL. 290 号: 23 ページ: 14493-14503
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.635607
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [学会発表] Glycelaldehyde-3-phosphate dehydrogenase (GAPDH) aggregates contribute to the pathogenesis of Alzheimer’s disease． (2016)
  • 著者名/発表者名: 板倉正典、中嶋秀満、東田周作、瀬見優子、久保岳也、東 泰孝、竹内正吉
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市・パシフィコ横浜会議センター
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase aggregation inhibitor: Exploring a drug targeting for Alzheimer’s disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kita A, Kubo T, Semi Y, Higashida S, Kaneshige A, Itakura M, Azuma YT, Takeuchi T, Nakajima H.
  • 学会等名: 45th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: 米国イリノイ州シカゴ・McCormick Place
  • 年月日: 2015-10-19
  • 国際学会
• [学会発表] Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase regulates c-jun N-terminal kinase activation under oxidative stress conditions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato K, Itakura M, Azuma YT, Takeuchi T, Nakajima H.
  • 学会等名: 45th annual meeting of the Society for Neuroscience
  • 発表場所: 米国イリノイ州シカゴ・McCormick Place
  • 年月日: 2015-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] アルツハイマー病の病態形成にGAPDH凝集体が関与する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 板倉正典、中嶋秀満、東田周作、瀬見優子、久保岳也、東 泰孝、竹内正吉
  • 学会等名: 第158回日本獣医学会学術集会
  • 発表場所: 青森県十和田市北里大学
  • 年月日: 2015-09-08
• [学会発表] ＧＡＰＤＨ凝集阻害による新規アルツハイマー病治療薬の創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 8.東田周作、久保岳也、板倉正典、中嶋秀満、東 泰孝、竹内正吉
  • 学会等名: 第123回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 名古屋
• [備考] Veterinary Pharmacology
  • URL: http://www.vet.osakafu-u.ac.jp/pham/
• [備考] GEヘルスケア・ジャパン株式会社
  • URL: http://www.gelifesciences.co.jp/technologies/dharmacon/pdf/3795_dharmacon_accell_sirna_voc.pdf#search='%E4%B8%AD%E5%B6%8B%E7%A7%80%E6%BA%80'
• [備考] 大阪府立大学 獣医学専攻 応用薬理学教室
  • URL: http://www.vet.osakafu-u.ac.jp/pham/pham.html
• [産業財産権] GAPDH凝集阻害剤 (2015)
  • 発明者名: 中嶋秀満
  • 権利者名: 中嶋秀満
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-116140
  • 出願年月日: 2015-06-08