炎症反応の質・量・持続性を統御する、チロシンキナーゼTYK2の新たな役割

• 研究課題/領域番号: 25460056
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 室本 竜太 北海道大学, 薬学研究科(研究院), 助教 (30455597)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: TYK2 / 炎症 / サイトカイン / 乾癬 / ケモカイン / マクロファージ / ケラチノサイト

研究成果の概要

本研究はこれまで進めてきた研究に引き続きTYK2欠損マウスを用い、マクロファージ等の細胞機能・動態に着目した解析を進め炎症反応におけるTyrosine kinase 2 (TYK2)の新規役割を明らかにすることを目的とした。TYK2がマクロファージにおいて炎症性ケモカイン発現誘導能の維持に関与することや角化細胞のIL-17応答性に関与することを見出した。これらの機能を通じてTYK2が乾癬等の炎症病態形成に寄与することが示唆され、TYK2阻害は乾癬治療における有望な標的候補となると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Caspase-dependent cleavage regulates protein levels of Epstein-Barr virus-derived latent membrane protein 1. (2016)
  • 著者名/発表者名: Togi S, Hatano Y, Muromoto R, Kawanishi E, Ikeda O, Hirashima K, Kon S, Kitai Y, Yasui T, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 590 号: 6 ページ: 808-818
  • DOI: 10.1002/1873-3468.12119
  • NAID: 120005981517
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] IL-17A plays a central role in the expression of psoriasis signature genes through the induction of IkB-delta in keratinocytes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Muromoto, Toru Hirao, Keisuke Tawa, Koki Hirashima, Shigeyuki Kon, Yuichi Kitai, Tadashi Matsuda
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: in press 号: 9 ページ: 443-452
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A new STAT3-binding partner, ARL3, enhances the phosphorylation and nuclear accumulation of STAT3. (2016)
  • 著者名/発表者名: Togi S, Muromoto R, Hirashima K, Kitai Y, Okayama T, Ikeda O, Matsumoto N, Kon S, Sekine Y, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 印刷中 号: 21 ページ: 11161-11171
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.724849
  • NAID: 120006219975
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] PML suppresses IL-6-induced STAT3 activation by interfering with STAT3 and HDAC3 interaction. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaya Kato, Ryuta Muromoto, Sumihito Togi, Masashi Iwakami, Yuichi Kitai, Shigeyuki Kon, Kenji Oritani, and Tadashi Matsuda
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 461 号: 2 ページ: 366-371
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.040
  • NAID: 120005906774
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] STAP-2 Protein Expression in B16F10 Melanoma Cells Positively Regulates Protein Levels of Tyrosinase, Which Determines Organs to Infiltrate in the Body. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sekine Y, Togi S, Muromoto R, Kon S, Kitai Y, Yoshimura A, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 28 ページ: 17462-17473
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.658575
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Kaposi's sarcoma-associated herpesvirus-encoded LANA associates with glucocorticoid receptor and enhances its transcriptional activities. (2015)
  • 著者名/発表者名: Togi S, Nakasuji M, Muromoto R, Ikeda O, Okabe K, Kitai Y, Kon S, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 463 号: 3 ページ: 395-400
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.05.080
  • NAID: 120005820702
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CCR7 is involved in BCR-ABL/STAP-2-mediated cell growth in hematopoietic Ba/F3 cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubo K, Iwakami M, Muromoto R, Inagaki T, Kitai Y, Kon S, Sekine Y, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 463 号: 4 ページ: 825-831
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.020
  • NAID: 120005822514
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Isoflavones enhance interleukin-17 gene expression via retinoic acid receptor-related orphan receptors alpha and gamma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kojima, Yukimasa Takeda, Ryuta Muromoto, Miki Takahashi, Toru Hirao, Shinji Takeuchi, Anton M Jetten, and Tadashi Matsuda
  • 雑誌名: Toxicology 巻: 329 ページ: 32-39
  • DOI: 10.1016/j.tox.2015.01.007
  • NAID: 120005712473
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Signal-transducing adaptor protein-2 regulates macrophage migration into inflammatory sites during dextran sodium sulfate induced colitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujita N, Oritani K, Ichii M, Yokota T, Saitoh N, Okuzaki D, Sekine Y, Kon S, Muromoto R, Saitoh K, Yoshimura A, Matsuda T, Kanakura Y.
  • 雑誌名: Eur J Immunol. 巻: 44 号: 6 ページ: 1791-1801
  • DOI: 10.1002/eji.201344239
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The novel α4B murine α4 integrin splicing variant inhibits α4-dependent cell adhesion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kouro H, Kon S, Matsumoto N, Miyashita T, Kakuchi A, Ashitomi D, Saito K, Nakatsuru T, Togi S, Muromoto R, Matsuda T.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 289 号: 23 ページ: 16389-16398
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.553610
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Tyk2 is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishizaki M, Muromoto R, Akimoto T, Sekine Y, Kon S, Diwan M, Maeda, H, Togi S, Shimoda K, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: Int. Immunol. 巻: 26 号: 5 ページ: 257-267
  • DOI: 10.1093/intimm/dxt062
  • NAID: 120005522324
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signal-transducing adaptor protein-2 controls the IgE-mediated, mast cell-mediated anaphylactic responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sekine Y, Nishida K, Yamasaki S, Muromoto R, Kon S, Kashiwakura J, Saitoh K, Togi S, Yoshimura A, Oritani K, Matsuda T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 192 号: 8 ページ: 3488-3495
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Y14 positively regulates TNF-α-induced NF-κB transcriptional activity via interacting RIP1 and TRADD beyond an exon junction complex protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Togi S, Shiga K, Muromoto R, Kato M, Souma Y, Sekine Y, Kon S, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 191 号: 3 ページ: 1436-1444
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300501
  • 査読あり
• [雑誌論文] Jun activation domain-binding protein 1 (JAB1) is required for the optimal response to interferons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Muromoto R, Nakajima M, Hirashima K, Hirao T, Kon S, Shimoda K, Oritani K, Matsuda T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 288 号: 43 ページ: 30969-30979
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.485847
  • NAID: 120005397865
  • 査読あり
• [学会発表] ケラチノサイトのIL-17応答におけるTYK2による間接的制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 室本竜太、多和佳佑、松田正
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-27
• [学会発表] Interleukin-17A plays a fundamental role in the expression of psoriasis signature genes in keratinocytes through the induction of IkappaB-zeta (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Muromoto, Toru Hirao, Keisuke Tawa and Tadashi Matsuda
  • 学会等名: 日本研究皮膚科学会 第40回年次学術大会・総会
  • 発表場所: 岡山コンベンションセンター（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2015-12-11
• [学会発表] The role of TYK2 in IL-17A-incuded keratinocyte response (2015)
  • 著者名/発表者名: MUROMOTO Ryuta and MATSUDA Tadashi
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Tyk2 mediates induction of CXCR3 ligands during imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation (2015)
  • 著者名/発表者名: HIRASHIMA Koki, MUROMOTO Ryuta and MATSUDA Tadashi
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] 炎症性サイトカイン刺激による角化細胞の活性化とIL-17A特異的なシグナルの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平尾徹、室本竜太、松田正
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第142回例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-05-16
• [学会発表] ケラチノサイトにおけるIL-17AシグナルへのTYK2の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 多和佳祐、室本竜太、松田正
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第142回例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-05-16
• [学会発表] 造血系腫瘍における形質変化とSTAP-2の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 稲垣拓也、岩上昌史、久保果央莉、室本竜太、今重之、松田正
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第142回例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-05-16
• [学会発表] マクロファージの脂質代謝系制御におけるTyrosine kinase 2 (TYK2)の関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平島洸基、室本竜太、松田正
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] ケラチノサイトのIL-17応答調節におけるJAKファミリーチロシンキナーゼの役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 多和佳佑、室本竜太、松田正
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] Elucidation of unique and clinically meaningful IL-17-driven signaling pathway in keratinocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Muromoto Ryuta, Matsuda Tadashi
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Caspase-dependent regulation of theprotein level of Epstein-Barr virus-derived latent membrane protein 1 (2014)
  • 著者名/発表者名: HATANO Yosuke, TOGI Sumihito, MUROMOTO Ryuta, KON Shigeyuki, ORITANI Kenji, MATSUDA Tadashi
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] NEDD8化によるインターフェロン応答の調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 室本竜太、中島麻衣子、平島洸基、平尾徹、今重之、下田和哉、織谷健司、松田正
  • 学会等名: 第79回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 北海道大学医学部学友会館「フラテ」（札幌市）
  • 年月日: 2014-06-19
• [学会発表] マクロファージのCXCL10産生におけるTyk2関与の分子機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 平島洸基、室本竜太、大城裕也、松田正
  • 学会等名: 日本薬学会北海道支部第141回例会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（札幌市）
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] Jun activation domain-binding protein 1 (JAB1)/CSN5 is required for the optimal response to interferon-alpha. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Muromoto and Tadashi Matsuda
  • 学会等名: IMMUNOLOGY 2013 The American Association of Immunologists AAI Annual Meeting
  • 発表場所: Hawaii Convention Center, Honolulu, Hawaii
• [学会発表] マクロファージ由来ケモカイン発現におけるTyk2関与の分子機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 平島洸基、室本竜太、大城裕也、相馬悠樹、松田正
  • 学会等名: 第36回分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] A role of neddylation in regulating interferon responses. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryuta Muromoto and Tadashi Matsuda
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] STAP-2 cooperates with BCR-ABL to modify the expression of chemokine receptors (2013)
  • 著者名/発表者名: IWAKAMI Masashi, MUROMOTO Ryuta, SEKINE Yuichi, KON Shigeyuki, ORITANI Kenji, MATSUDA Tadashi
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [学会発表] Y14 positively regulates TNF-α induced NF-κB transcriptional activity via interacting RIP1 and TRADD beyond an exon junction complex protein (2013)
  • 著者名/発表者名: TOGI Sumihito, MUROMOTO Ryuta, KON Shigeyuki, ORITANI Kenji, MATSUDA Tadashi
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉市）
• [備考] 北海道大学薬学部ホームページ
  • URL: http://www.pharm.hokudai.ac.jp/