膜リン脂質 飽和脂肪酸鎖による小胞体ストレス応答活性化機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25460060
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 河野 望 東京大学, 薬学研究科(研究院), 講師 (50451852)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: リン脂質 / 脂肪酸 / 小胞体ストレス応答

研究成果の概要

生体膜リン脂質中の飽和脂肪酸の増加（膜リン脂質飽和化）によりIRE1, PERKが活性化する一方で、ATF6は活性化しないことが明らかとなった。さらに異常タンパク質蓄積時には、IRE1が高度に多量体化（クラスター化）し活性化するのに対し、膜リン脂質飽和化時にはクラスター化せずに活性化することを見出した。すなわち、膜リン脂質飽和化によるIRE1の活性化は異常タンパク質の蓄積によるものと質的に異なることが示唆された。また膜リン脂質飽和化によるUPR活性化に関わる小胞体膜タンパク質の解析から、膜リン脂質飽和化に対する恒常性維持機構の存在が明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphatidic acid induces EHD3-containing membrane tubulation and is required for receptor recycling. Exp. Cell Res. 342, 1-10. (2016)
  • 著者名/発表者名: Henmi, Y., Oe, N., Kono, N., Taguchi, T., Takei, K., and Tanabe, K.
  • 雑誌名: Exp. Cell Res. 巻: 342 号: 1 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2016.02.011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-related changes of vitamin E: α-tocopherol levels in plasma and various tissues of mice and hepatic α-tocopherol transfer protein. (2016)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, K., Takisawa, S., Shimokado, K., Kono, N., Arai, H., Ishigami, A.
  • 雑誌名: Eur J Nutr. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 1317-1327
  • DOI: 10.1007/s00394-016-1182-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysophosphatidylcholine acyltransferase 1 protects against cytotoxicity induced by polyunsaturated fatty acids. (2016)
  • 著者名/発表者名: Akagi, S., Kono, N., Ariyama, H., Shindou, H., Shimizu, T., and Arai, H.
  • 雑誌名: FASEB J. 巻: 30 号: 5 ページ: 2027-2039
  • DOI: 10.1096/fj.201500149
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Intracellular Platelet-Activating Factor Acetylhydrolase, Type II: A Unique Cellular Phospholipase A2 That Hydrolyzes Oxidatively Modified Phospholipids. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kono N, Arai H.
  • 雑誌名: Enzymes 巻: 38 ページ: 43-54
  • DOI: 10.1016/bs.enz.2015.09.008
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Neurite outgrowth stimulation by n3 and n6 polyunsaturated fatty acids of phospholipids in apolipoprotein E containing lipoproteins secreted from glial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakato M, Matsuo M, Kono N, Arita M, Arai H, Ogawa J, Kioka N, Ueda K.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 56 号: 10 ページ: 1880-1890
  • DOI: 10.1194/jlr.m058164
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Interaction of Phospholipase A/acyltransferase-3 with Pex19p: a Possible Involvement in the Downregulation of Peroxisomes (2015)
  • 著者名/発表者名: Toru Uyama, Katsuhisa Kawai, Nozomu Kono, Masahiro Watanabe, Kazuhito Tsuboi, Tomohito Inoue, Nobukazu Araki, Hiroyuki Arai, and Natsuo Ueda
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 290 号: 28 ページ: 17520-17534
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.635433
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 脂質異常とオルガネラストレス (2015)
  • 著者名/発表者名: 大場陽介、河野望
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 254 ページ: 382-388
• [雑誌論文] リン脂質脂肪酸鎖メタボロームと代謝疾患 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大場陽介、河野望、新井洋由
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 41 ページ: 341-346
• [雑誌論文] 飽和脂肪酸による小胞体ストレス応答の活性化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野 望、新井 洋由
  • 雑誌名: BIO Clinica 巻: 30 ページ: 737-741
• [雑誌論文] ABCB4 exports phosphatidylcholine in a sphingomyelin-dependent manner (2015)
  • 著者名/発表者名: Zhao, Y., Ishigami, M., Nagao, K., Hanada, K., Kono, N., Arai, H., Matsuo, M., Kioka, N., and Ueda, K.
  • 雑誌名: J. Lipid Res. 巻: 56 号: 3 ページ: 644-652
  • DOI: 10.1194/jlr.m056622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Stearoyl-CoA desaturase 1 activity is required for autophagosome formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ogasawara Y, Itakura E, Kono N, Mizushima N, Arai H, Nara A, Mizukami T, Yamamoto A.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 34 ページ: 23938-23950
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.591065
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intracellular transport of fat-soluble vitamins A and E. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kono N, Arai H.
  • 雑誌名: Traffic 巻: 16 号: 1 ページ: 19-34
  • DOI: 10.1111/tra.12231
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] ビタミンE特異的輸送タンパク質α-TTPによる体内ビタミンEレベルの制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河野 望、新井 洋由
  • 雑誌名: 生化学 巻: 86 ページ: 232-241
  • NAID: 40020096185
  • 査読あり
• [雑誌論文] 膜脂質飽和化による小胞体ストレス応答の活性化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河野 望、新井 洋由
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 32 ページ: 2208-2213
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脂質輸送タンパク質による細胞内脂質輸送機構の最前線 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河野 望、新井 洋由
  • 雑誌名: ファルマシア 巻: 134 ページ: 290-294
  • NAID: 130005154886
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of genes and pathways involved in the synthesis of Meadacid (20:3n-9), an indicator of essential fatty acid deficiency. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichi I, Kono N, Arita Y, Haga S, Arisawa K, Yamano M, Nagase M, Fujiwara Y, Arai H
  • 雑誌名: biochim Biophys Acta 巻: 1841 号: 1 ページ: 204-213
  • DOI: 10.1016/j.bbalip.2013.10.013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ビタミンE輸送タンパク質とホスファチジルイノシトールリン酸との相互作用不全が家族性ビタミンE欠乏症の原因となる (2014)
  • 著者名/発表者名: 河野 望, 大戸 梅治, 平松 達史, 卜部 倫子, 内田 安則, 佐藤 能雅, 新井 洋由
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 88 ページ: 148-150
• [雑誌論文] 飽和脂肪酸と小胞体ストレス応答 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河野 望, 新井 洋由
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 248 ページ: 1178-1183
• [雑誌論文] Impaired α-TTP-PIPs interaction underlies familial vitamin E deficiency. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kono N, Ohto U, Hiramatsu T, Urabe M, Uchida Y, Satow Y, Arai H.
  • 雑誌名: Science 巻: 340 号: 6136 ページ: 1106-1110
  • DOI: 10.1126/science.1233508
  • NAID: 110009807290
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Membrane lipidsaturation activates IRE1α without clustering (2013)
  • 著者名/発表者名: Yuto Kitai, Hiroyuki Ariyama, Nozomu Kono, Daisuke Oikawa, Takao Iwawaki, Hiroyuki Arai
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 18 号: 9 ページ: 798-809
  • DOI: 10.1111/gtc.12074
  • 査読あり
• [雑誌論文] Saturated fatty acid palmitate aggravates neointima formation by promoting smooth muscle phenotypic modulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shen H, Eguchi K, Kono N, Fujiu K, Matsumoto S, Shibata M, Oishi-Tanaka Y, Komuro I, Arai H, Nagai R, Manabe I.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 33 ページ: 2596-2607
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondria-type GPAT is required for mitochondrial fusion (2013)
  • 著者名/発表者名: Yohsuke Ohba, Takeshi Sakuragi, Eriko Kage-Nakadai, Naoko H Tomioka, Nozomu Kono, Rieko Imae, Asuka Inoue, Junken Aoki, Naotada Ishihara, Takao Inoue, Shohei Mitani and Hiroyuki Arai
  • 雑誌名: The EMBO Journal 巻: (in press) 号: 9 ページ: 1265-1279
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.77
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of small subunit of serine palmitoyltransferase a as a lysophosphatidylinositol acyltransferase 1-interacting protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hirata Y, Yamamori N, Kono N, Lee HC, Inoue T, Arai H.
  • 雑誌名: Genes Cells. 巻: 18 号: 5 ページ: 397-409
  • DOI: 10.1111/gtc.12046
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 生体膜リン脂質脂肪酸鎖の多様性形成・維持機構とその破綻 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河野 望, 新井 洋由
  • 雑誌名: 内分泌・糖尿病・代謝内科 巻: 36 ページ: 479-484
• [雑誌論文] 細胞内ビタミンE輸送におけるホスファチジルイノシトールリン酸の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河野 望, 新井 洋由
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 32 ページ: 1072-1074
• [学会発表] LPCAT1はPUFAによる細胞毒性を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 赤木 聡介, 河野 望, 有山 博之, 新井 洋由
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、兵庫
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 小胞体ストレス応答分子IRE1を介した膜脂肪酸ストレス応答機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大場陽介、河野望、新井洋由
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、兵庫
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] SREBP経路を介した飽和脂肪酸毒性の防御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅原 礼、中村 将吾、河野 望、新井 洋由
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、兵庫
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] IRE1の活性化依存的に結合・解離するIRE1結合タンパク質の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 北井 祐人, 河野 望, 岩脇 隆夫, 鈴木 健裕, 堂前 直, 新井 洋由
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、兵庫
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] LPCAT1はPUFAによる細胞毒性を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 赤木 聡介, 河野 望, 有山 博之, 新井 洋由
  • 学会等名: フォーラム2015 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸学院大学 ポートアイランドキャンパス、兵庫
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] 飽和脂肪酸含有リン脂質による炎症・ストレス応答の誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 栗原 大輔，河野 望，新井 洋由
  • 学会等名: フォーラム2015 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 神戸学院大学 ポートアイランドキャンパス、兵庫
  • 年月日: 2015-09-17
• [学会発表] 飽和脂肪酸毒性の新規抑制因子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 菅原 礼、中村 将吾、河野 望、新井 洋由
  • 学会等名: 第14回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2015
  • 発表場所: 千葉大学亥鼻キャンパス 医薬系総合研究棟 (薬学研究院)、千葉
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] Lysophosphatidylcholine acyltransferase 1 protects against cytotoxicity induced by polyunsaturated fatty acids (2015)
  • 著者名/発表者名: 赤木 聡介, 河野 望, 有山 博之, 新井 洋由
  • 学会等名: 第15回 東京大学 生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学安田講堂 東京
  • 年月日: 2015-06-07
• [学会発表] 飽和脂肪酸含有リン脂質による炎症・ストレス応答の誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 栗原 大輔，河野 望，新井 洋由
  • 学会等名: 第15回 東京大学 生命科学シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学安田講堂 東京
  • 年月日: 2015-06-07
• [学会発表] 小胞体ストレス応答分子IRE1を介した膜脂肪酸ストレス応答機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大場陽介、河野望、新井洋由
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋講堂、東京
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] Unfolded protein response is differently activated by membrane lipid saturation and unfolded proteins in the endoplasmic reticulum (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuto Kitai, Hiroyuki Ariyama, Nozomu Kono, Daisuke Oikawa, Takao Iwawaki, Hiroyuki Arai
  • 学会等名: Keystone Symposia meeting The Crossroads of Lipid Metabolism and Diabetes
  • 発表場所: Copenhagen, Denmark
  • 年月日: 2015-04-19
  • 国際学会
• [学会発表] The role of type II PAF acetylhydrolase in IgE-mediated mast cell activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Kono, Yuta Shimanaka, Yoshitaka Taketomi, Makoto Murakami, and Hiroyuki Arai
  • 学会等名: 6th International Conference Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-15
• [学会発表] Role of α-TTP-PIPs Interaction in intracellular vitamin E transport (2015)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Kono, Umeharu Ohoto, and Hiroyuki Arai
  • 学会等名: 6th International Conference Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-15
• [学会発表] Unfolded protein response is differently activated by membrane lipid saturation and unfolded proteins in the endoplasmic reticulum (2015)
  • 著者名/発表者名: Yuto Kitai, Hiroyuki Ariyama, Nozomu Kono, Daisuke Oikawa, Takao Iwawaki, and Hiroyuki Arai
  • 学会等名: 6th International Conference Phospholipase A2 and Lipid Mediators
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-15
• [学会発表] 酸化リン脂質選択的ホスホリパーゼA2のマスト細胞脱顆粒シグナルにおける機能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河野 望、嶋中 雄太、武富 芳隆、村上 誠、新井 洋由
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] 飽和脂肪酸毒性に関与する新規因子の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中村 将吾、有山 博之、菅原 礼、河野 望、新井 洋由
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
• [学会発表] Unfolded protein response is differently activated by membrane lipid saturation and unfolded proteins in the endoplasmic reticulum (2014)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Kono, Yuto Kitai, Hiroyuki Ariyama, Daisuke Oikawa, Takao Iwawaki, and Hiroyuki Arai
  • 学会等名: 2014 FASEB Summer Research Conference: Phospholipid Cell Signaling and Metabolism in Inflammation and Cancer
  • 発表場所: Niagara falls, NY, USA
  • 年月日: 2014-06-01 – 2014-06-06
• [学会発表] 細胞内ビタミンE輸送におけるPIP2脂肪酸鎖の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 河野 望，新井 洋由
  • 学会等名: 第25回ビタミンE研究会
  • 発表場所: 鳥取県米子市
• [学会発表] 膜脂肪酸飽和化と異常タンパク質蓄積による小胞体ストレス応答の違い (2013)
  • 著者名/発表者名: 北井 祐人, 有山 博之, 河野 望, 新井 洋由
  • 学会等名: 第55回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 宮城県松島町
• [学会発表] 膜脂肪酸飽和化と異常タンパク質蓄積による小胞体ストレス応答の違い (2013)
  • 著者名/発表者名: 北井祐人, 有山博之, 河野望, 新井洋由
  • 学会等名: 第13回東京大学生命化学シンポジウム
  • 発表場所: 東京都文京区
• [学会発表] 膜脂肪酸飽和化と異常タンパク質蓄積による小胞体ストレス応答の違い (2013)
  • 著者名/発表者名: 北井祐人, 有山博之, 河野望, 新井洋由
  • 学会等名: 平成25年度 日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: 山梨県中央市
• [学会発表] α-TTPを介した肝細胞内ビタミンE輸送におけるPIPsの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河野 望, 大戸 梅治, 佐藤 能雅, 新井 洋由
  • 学会等名: 第55回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 宮城県松島町
• [学会発表] Role of α-TTP-PIPs Interaction in intracellular vitamin E transport (2013)
  • 著者名/発表者名: Nozomu Kono, Umeharu Ohto, Yoshinori Satow and Hiroyuki Arai
  • 学会等名: 2013 Gordon Research Conference
  • 発表場所: Waterville Valley, NH, United States
• [学会発表] 小胞体ストレス応答タンパク質IRE-1を介した飽和脂肪酸代謝制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河野 望, 新井 洋由
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 招待講演
• [学会発表] 膜脂肪酸飽和化と異常タンパク質蓄積による小胞体ストレス応答の違い (2013)
  • 著者名/発表者名: 北井祐人, 有山博之, 河野望, 新井洋由
  • 学会等名: 第86回 日本生化学会大会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
• [学会発表] ビタミンEの肝細胞内輸送機構と先天性欠乏症 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河野 望，新井 洋由
  • 学会等名: フォーラム2013 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 福岡県福岡市
  • 招待講演
• [学会発表] 膜脂肪酸飽和化と異常タンパク質蓄積による小胞体ストレス応答の違い (2013)
  • 著者名/発表者名: 中村 将吾，北井 祐人，有山 博之，河野 望，新井 洋由
  • 学会等名: フォーラム2013 衛生薬学・環境トキシコロジー
  • 発表場所: 福岡県福岡市
• [備考] 東京大学大学院薬学系研究科衛生化学
  • URL: https://sites.google.com/site/eiseikagaku/