非プロテアソーム系β-catenin分解を誘導する化合物群の分子標的基盤研究

• 研究課題/領域番号: 25460069
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 岩手医科大学
• 研究代表者: 西谷 直之 岩手医科大学, 薬学部, 講師 (10286867)
• 連携研究者: 河野 富一 岩手医科大学, 薬学部, 教授 (30283807)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん / シグナル伝達 / 分子標的薬 / Wnt / β-catenin / 阻害剤 / リソソーム / Notch

研究成果の概要

Wnt/β-カテニン 経路は、多くの悪性腫瘍で活性化するシグナルで創薬標的として魅力的な経路である。本研究では、申請者らが同定したIMU14とその誘導体によるWnt経路阻害機構の解明を試みた。主に、「IMU化合物は、本来のプロテアソーム系によるβ-カテニンの分解を、リソソーム系にスイッチしてWntシグナルを抑制する。」という仮説の検証をおこなった。また、APCMin/+マウスのデキストラン硫酸誘導性大腸腫瘍モデルを用い、IMU誘導体による抗腫瘍作用を解析した。

研究成果

• [雑誌論文] A zebrafish chemical suppressor screening identifies small molecule inhibitors of the Wnt/β-catenin pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishiya N, Oku Y, Kumagai Y, Sato Y, Yamaguchi E, Sasaki A, Shoji M, Ohnishi Y, Okamoto H, Uehara Y.
  • 雑誌名: Chem. Biol. 巻: 21 号: 4 ページ: 530-540
  • DOI: 10.1016/j.chembiol.2014.02.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical modifier screenings as methods for identifying pathway-targeting compounds and for predicting drug-drug interactions. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishiya, N.
  • 雑誌名: Organic Chem. Curr. Res. 巻: 3 号: 02
  • DOI: 10.4172/2161-0401.1000128
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Multimodal Effects of Small Molecule ROCK and LIMK Inhibitors on Mitosis, and Their Implication as Anti-Leukemia Agents., (2014)
  • 著者名/発表者名: Oku Y, Tareyanagi C, Takaya S, Osaka S, Ujiie H, Yoshida K, Nishiya N, Uehara Y.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 3 ページ: e92402-e92402
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092402
  • 査読あり
• [学会発表] Wnt/β-catenin経路に対するケミカルサプレッサーの探索 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西谷直之
  • 学会等名: 第136年会日本薬学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] Self-floating cell populations express breast cancer stem cell markers and show resistance to anticancer drugs. (2016)
  • 著者名/発表者名: (58)Uehara, Y., Oku, Y., Tsuda, K., Shibazaki, M., Maesawa, C., Nishiya, N.
  • 学会等名: AACR-JCA Joint Conference
  • 発表場所: Maui (USA)
  • 年月日: 2016-02-16
  • 国際学会
• [学会発表] Wntシグナル阻害活性を有するアリールプロピン酸誘導体の合成と構造活性相関 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野富一，西谷直之
  • 学会等名: 第33回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 幕張国際研修センター （千葉県千葉市）
  • 年月日: 2015-11-25
• [学会発表] An antiparasitic ivermectin inhibits Wnt/beta-catenin signaling and blocks proliferation of colorectal cancer cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y.
  • 学会等名: 日本癌学会 第74回総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 （愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Self-floating cell populations express cancer stem markers and show resistance to anticancer drugs. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oku, Y., Nishiya, N., Uehara, Y.
  • 学会等名: 日本癌学会 第74回総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 （愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] がん幹細胞様細胞集団を濃縮する自発的浮遊培養法 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥 裕介、西谷直之、上原至雅
  • 学会等名: 第54回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学矢巾キャンパス（岩手県紫波郡矢巾町）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] アゾール系抗真菌薬によるWnt/beta-catenin経路阻害の作用機序の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: (52)小川真実、片山綜太、清水優依、奥 裕介、上原至雅、西谷直之
  • 学会等名: 第54回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学矢巾キャンパス（岩手県紫波郡矢巾町）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] イベルメクチンによるWnt/beta-catenin経路の阻害とその作用機序の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 工藤紫乃、堀籠宏稀、奥 裕介、上原至雅、西谷直之
  • 学会等名: 第54回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 岩手医科大学矢巾キャンパス（岩手県紫波郡矢巾町）
  • 年月日: 2015-09-26
• [学会発表] (48)Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y. Self-floating breast cancer cells elevate aldehyde dehydrogenase activity and show drug resistance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y.
  • 学会等名: 2015 Annual Meeting of the International Society for Stem Cell Research
  • 発表場所: Stockholm （Sweden）
  • 年月日: 2015-06-24
  • 国際学会
• [学会発表] アゾール系抗真菌薬によるWnt/beta-catenin経路阻害を介した抗腫瘍活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西谷直之、奥 裕介、上原至雅
  • 学会等名: 第19回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 松山全日空ホテル（愛媛県松山市）
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] ゼブラフィッシュの化学遺伝学を利用した抗がん剤シード探索と毒性予測 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西谷直之
  • 学会等名: 日本農芸化学会2015年度大会 シンポジウム 「異分野融合による天然物創薬～生理活性物質から医薬品シーズへ～」
  • 発表場所: 岡山大学津島キャンパス（岡山県・岡山市）
  • 年月日: 2015-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] アゾール系抗真菌薬によるWnt/β -catenin経路阻害作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西谷直之、片山綜太、清水優依、小川真実、工藤紫乃、堀籠宏稀、奥 裕介、上原至雅
  • 学会等名: 第135年会日本薬学会
  • 発表場所: 兵庫医療大学（兵庫県・神戸市）
  • 年月日: 2015-03-26
• [学会発表] A zebrafish chemichal suppressor screening identifys antifungal azoles as inhibitors of the Wnt/beta-catenin pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y.
  • 学会等名: 日本癌学会 第72回総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] ゼブラフィッシュを用いた化学遺伝学と毒性予測 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西谷直之
  • 学会等名: 第46回日本臨床検査医学会東北支部総会・第25回日本臨床化学会東北支部総会（合同開催）
  • 発表場所: 岩手医科大学内丸キャンパス（岩手県・盛岡市）
  • 年月日: 2014-08-09
  • 招待講演
• [学会発表] アゾール系抗真菌薬によるWnt/β-catenin経路への阻害効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西谷直之、奥 裕介、上原至雅
  • 学会等名: 第18回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 仙台市情報・産業プラザ（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2014-06-26
• [学会発表] アゾール系抗真菌薬によるWnt/β-catenin シグナル抑制作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西谷直之
  • 学会等名: BIO tech 2014 アカデミックフォ－ラム
  • 発表場所: 東京ビッグサイト（東京都・江東区）
  • 年月日: 2014-05-16
• [学会発表] タンパク質脂質修飾酵素によるWnt/β-cateninシグナルの制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西谷直之、奥 裕介 上原至雅
  • 学会等名: 化学療法基盤支援活動第3回シンポジウム
  • 発表場所: 万国津梁館（沖縄県・名護市）
  • 年月日: 2014-05-12
• [学会発表] A phenotype-based screening for chemical suppressors of the Wnt/beta-catenin pathway in zebrafish (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiya, N., Kawano, T., and Uehara, Y.
  • 学会等名: The 18th Japanese Foundation for Cancer Research-International Symposium on Cancer Chemotherapy
  • 発表場所: Tokyo
  • 招待講演
• [学会発表] Geranylgeranyltransferase inhibitors attenuate the Wnt/beta-catenin signaling pathway.
  • 著者名/発表者名: Nishiya, N., Abe, S., Iwaoka, S., Ohmori, N., Ohnishi, Y., Sasaki, A., Shoji, M., Oku, Y, Uehara, Y.
  • 学会等名: FAOBMB mini symposium 2013
  • 発表場所: 紫波郡矢巾町
• [学会発表] ROCK-LIMK1 axis activates Aurora A and participates in centrosome integrity.
  • 著者名/発表者名: Oku, Y., Tareyanagi, C., Ujiie, H., Takaya, S., Yoshida, K., Nishiya, N., Uehara, Y.
  • 学会等名: FAOBMB mini symposium 2013
  • 発表場所: 紫波郡矢巾町
• [学会発表] 薬理学的Wntシグナル制御による胚発生および分化を制御する方法
  • 著者名/発表者名: 西谷直之
  • 学会等名: BIO tech 2013 アカデミックフォ－ラム
  • 発表場所: 有明
• [学会発表] ゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ阻害剤によるβ-catenin核移行の阻害
  • 著者名/発表者名: 西谷直之、奥 裕介、上原至雅
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] ROCK-LIMK1はAurora Aを活性化し、中心体の恒常性維持に寄与する
  • 著者名/発表者名: 奥 裕介、西谷直之、上原至雅
  • 学会等名: 第17回日本がん分子標的治療学会学術集会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Geranylgeranyltransferase as a potential molecular target for Wnt/beta-catenin pathway inhibitors.
  • 著者名/発表者名: Nishiya, N., Oku, Y., Uehara, Y.
  • 学会等名: 日本癌学会 第72回総会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ゼブラフィッシュ胚を用いたWnt/β-catenin経路ケミカルサプレッサーの探索
  • 著者名/発表者名: 西谷直之、河野富一、上原至雅
  • 学会等名: 日本薬学会生薬天然物部会主催・第5回食品薬学シンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [産業財産権] Ｗｎｔシグナル阻害 (2014)
  • 発明者名: 西谷直之、上原至雅
  • 権利者名: 西谷直之、上原至雅
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-07-04
  • 外国
• [産業財産権] Ｗｎｔシグナル阻害剤 (2013)
  • 発明者名: 西谷直之、上原至雅
  • 権利者名: 西谷直之、上原至雅
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-141555
  • 出願年月日: 2013-07-05