含硫アミノ酸代謝と虚血再灌流障害からの心保護機構との連関解析

• 研究課題/領域番号: 25460072
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 石井 功 慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (90292953)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: ホモシステイン / 硫化水素 / 心血管病 / 危険因子 / 活性イオウ分子 / 虚血再灌流障害 / 硫黄転移経路 / システイン / トランススルフレーション / 遺伝子改変マウス / 心筋保護 / 絶食 / 活性イオウ分子種 / 虚血プレコンディショニング / 酸化障害 / リモデリング / 活性硫黄分子種

研究成果の概要

血中ホモシステイン(Hcy)濃度の上昇は心血管病発症の危険因子として知られるが、その機序については未だ不明である。我々はHcyからシステインを生合成するトランススフレーション経路に必須の二酵素で、生体内硫化水素の産生酵素でもあるCBSとCTHのそれぞれの遺伝子欠損マウスの解析を通して、その全容解明を目指している。本研究課題では、ホモシステインの新規作用機序として、Hcyが生体内の硫化水素を直接トラップ（Hcyパースルフィド形成）し、その生理作用（細胞保護など）に拮抗する可能性を指示する実験結果が得られた。したがって、硫化水素シグナルの制御がホモシステイン病態改善に寄与する可能性が考えられる。

研究成果

• [国際共同研究] Scripps Institute(米国)
• [国際共同研究] Friedrich-Alexander University(ドイツ)
• [国際共同研究] University of Giessen(ドイツ)
• [国際共同研究] Sonoma State University(米国)
• [雑誌論文] Blockade of Sphingosine 1-Phosphate Receptor 2 Signaling Attenuates High-Fat Diet-Induced Adipocyte Hypertrophy and Systemic Glucose Intolerance in Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Kitada Y, Kajita K, Taguchi K, Mori I, Yamauchi M, Ikeda T, Kawashima M, Asano M, Kajita T, Ishizuka T, Banno Y, Kojima I, Chun J, Kamata S, Ishii I, Morita H.
  • 雑誌名: Endocrinology 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 1839-1851
  • DOI: 10.1210/en.2015-1768
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Improved tag-switch method reveals that thioredoxin acts as depersulfidase and controls the intracellular levels of protein persulfidation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wedmann R, Onderka C, Wei S, Szijarto IA, Miljkovic JL, Mitrovic A, Lange M, Savitsky S, Yadav PK, Torregrossa R, Harrer EG, Harrer T, Ishii I, Gollasch M, Wood ME, Galardon E, Xian M, Whiteman M, Banerjee R, Filipovic MR.
  • 雑誌名: Chemical Science 巻: 7 号: 5 ページ: 3414-3426
  • DOI: 10.1039/c5sc04818d
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Guidelines for the use and interpretation of assays for monitoring autophagy (3rd edition) (2016)
  • 著者名/発表者名: Klionsky DJ., Abdelmohsen K., Abe A., Abedin MJ.,Inomata M., et al.
  • 雑誌名: Autophagy 巻: 12(1) 号: 1 ページ: 1-222
  • DOI: 10.1080/15548627.2015.1100356
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Protective effects of hydrogen sulfide anions against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishii I, Kamata S, Hagiya Y, Abiko Y, Kasahara T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ 巻: 40 号: 6 ページ: 837-841
  • DOI: 10.2131/jts.40.837
  • NAID: 130005108870
  • ISSN: 0388-1350, 1880-3989
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Formation of Sulfur Adducts of N-Acetyl-p-benzoquinoneimine, an Electrophilic Metabolite of Acetaminophen in Vivo: Participation of Reactive Persulfides. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y., Ishii I., Kamata S., Tsuchiya Y., Watanabe Y., Ihara H., Akaike T., Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chem. Res. Toxicol. 巻: 28 号: 9 ページ: 1796-1802
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00245
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The H2S-generating enzymes cystathionine beta-synthase and cystathionine gamma-lyase play a role in vascular development during normal lung alveolarization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Madurga A, Golec A, Pozarska A, Ishii I, Mizikova I, Nardiello C, Vadasz I, Herold S, Mayer K, Reichenberger F, Fehrenbach H, Seeger W, Morty RE.
  • 雑誌名: Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 巻: 309 号: 7 ページ: L710-L724
  • DOI: 10.1152/ajplung.00134.2015
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] 2D DIGE proteomic analysis highlights delayed postnatal repression of α-fetoprotein expression in homocystinuria model mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamata S, Akahoshi N, Ishii I.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 5 号: 1 ページ: 535-541
  • DOI: 10.1016/j.fob.2015.06.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential adaptive responses to 1- or 2-day fasting in various mouse tissues revealed by quantitative PCR analysis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto J, Kamata S, Miura A, Nagata T, Kainuma R, Ishii I.
  • 雑誌名: FEBS Open Bio. 巻: 5 号: 1 ページ: 357-368
  • DOI: 10.1016/j.fob.2015.04.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of reactive persulfides in biological bismethylmercury sulfide formation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Abiko Y, Yoshida E, Ishii I, Fukuto JM, Akaike T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chemical Research in Toxicology. 巻: 28 号: 6 ページ: 1301-1306
  • DOI: 10.1021/acs.chemrestox.5b00101
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Reactive sulfur species-mediated activation of the Keap1-Nrf2 pathway by 1,2-napthoquinone through sulfenic acids formation under oxidative stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinkai Y, Abiko Y, Ida T, Miura T, Kakehashi H, Ishii I, Nishida M, Sawa T, Akaike T, Kumagai Y.
  • 雑誌名: Chem Res Toxicol. 巻: 印刷中 号: 5 ページ: 838-847
  • DOI: 10.1021/tx500416y
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hyperhomocysteinemia abrogates fasting-induced cardioprotection against ischemia/reperfusion by limiting bioavailability of hydrogen sulfide anions. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano S, Ishii I, Shinmura K, Tamaki K, Hishiki T, Akahoshi N, Ida T, Nakanishi T, Kamata S, Kumagai Y, Akaike T, Fukuda K, Sano M, Suematsu M.
  • 雑誌名: J Mol Med (Berl). 巻: 印刷中 号: 8 ページ: 879-889
  • DOI: 10.1007/s00109-015-1271-5
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Indispensable role of endothelial nitric oxide synthase in caloric restriction-induced cardioprotection against ischemia/reperfusion injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinmura K, Tamaki K, Ito K, Yan X, Yamamoto T, Katsumata Y, Matsuhashi T, Sano M, Fukuda K, Suematsu M, Ishii I
  • 雑誌名: Am J Physiol Heart Circ Physiol 巻: 印刷中 号: 8 ページ: H894-H903
  • DOI: 10.1152/ajpheart.00333.2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Hemizygosity of transsulfuration genes confers increased vulnerability against acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hagiya Y, Kamata S, Mitsuoka S, Okada N, Yoshida S, Yamamoto J, Ohkubo R, Abiko Y, Yamada H, Akahoshi N, Kasahara T, Kumagai Y, Ishii I.
  • 雑誌名: Toxicol Appl Pharmacol. 巻: 282 号: 2 ページ: 195-206
  • DOI: 10.1016/j.taap.2014.11.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] RSSの生合成系とタンパク質機能制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邊泰男、石井功、蕨栄治
  • 雑誌名: 細胞工学 巻: 34 ページ: 372-376
• [雑誌論文] Neutral aminoaciduria in cystathionine beta-synthase-deficient mice, an animal model of homocystinuria. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi N, Kamata S, Kubota M, Hishiki T, Nagahata Y, Matsuura T, Yamazaki C, Yoshida Y, Yamada H, Ishizaki Y, Suematsu M, Kasahara T, Ishii I
  • 雑誌名: Am J Physiol Renal Physiol 巻: なし
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dietary deprivation of each essential amino acid induces differential systemic adaptive responses in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamata S, Yamamoto J, Kamijo K, Ochiai T, Morita T, Yoshitomi Y, Hagiya Y, Kubota M, Ohkubo R, Kawaguchi M, Himi T, Kasahara T, Ishii I.
  • 雑誌名: Mol Nutr Food Res. 巻: 58 号: 6 ページ: 1309-1321
  • DOI: 10.1002/mnfr.201300758
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Endogenous hydrogen sulfide protects pancreatic beta-cells from a high-fat diet-induced glucotoxicity and prevents the development of type 2 diabetes Biochem (2013)
  • 著者名/発表者名: Okamoto M, Yamaoka M, Takei M, Ando T, Taniguchi S, Ishii I, Tohya K, Ishizaki T, Niki I, Kimura T
  • 雑誌名: Biophys. Res. Commun 巻: 442 号: 3-4 ページ: 227-233
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.11.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of cse gene deletion in caerulein-induced acute pancreatitis in the mouse. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ang A, Rivers J, Hedge A, Ishii I, Bhatia M
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 305
  • 査読あり
• [雑誌論文] ホモシステイン血症再考 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石井功
  • 雑誌名: 生化学 巻: 85 ページ: 1067-1071
  • 査読あり
• [学会発表] H2S and homocysteine; new insights from two hyperhomocysteinemic mutant mouse strains that lack H2S-generating enzymes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishii I
  • 学会等名: 95th Annual Meeting of the German Physiological Society
  • 発表場所: Lubeck (Germany)
  • 年月日: 2016-03-05
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 心虚血再灌流障害におけるホモシステインの新規作用機序 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石井 功、中埜 信太郎、新村 健、玉城 香代子、菱木 貴子、赤星 軌征、井田 智章、中西 豪、鎌田 祥太郎、熊谷 嘉人、赤池 孝章、福田 恵一、佐野 元昭、末松 誠
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-04
• [学会発表] 絶食によるマウス臓器タンパク質リモデリングの網羅的プロテオーム解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 祥太郎、山本 隼也、海沼 亮、大谷 遥香、戸坂 優花、笠原 忠、石井 功
  • 学会等名: 第88回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド (兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 短期絶食によるマウス全身性応答１（臓器別遺伝子発現変化） (2015)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 祥太郎、山本 隼也、三浦 あす美、長田 知子、海沼 亮、石井 功
  • 学会等名: 第59回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 日本大学薬学部 (千葉県船橋市)
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] 短期絶食によるマウス全身性応答２（臓器別タンパク質発現変化） (2015)
  • 著者名/発表者名: 大谷 遥香、山本 隼也、戸坂 優花、鎌田 祥太郎、石井 功
  • 学会等名: 第59回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 日本大学薬学部 (千葉県船橋市)
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] 食餌誘導性高ホモシステイン血症感受性マウスの解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 戸坂 優花、大谷 遥香、三浦 あす美、長田 知子、鎌田 祥太郎、石井 功
  • 学会等名: 第59回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 日本大学薬学部 (千葉県船橋市)
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] システイン・活性イオウ分子産生酵素CSEのアセトアミノフェン肝障害における保護的役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石井 功、鎌田 祥太郎、我孫子 ユミ、熊谷 嘉人
  • 学会等名: 第42回日本毒性学会学術年会
  • 発表場所: 石川県立音楽堂 (石川県金沢市)
  • 年月日: 2015-06-30
  • 招待講演
• [学会発表] Hyperhomocysteinemia abrogates fasting-induced cardioprotection against ischemia/reperfusion (2015)
  • 著者名/発表者名: 石井 功、中埜 信太郎、新村 健、玉城 香代子、菱木 貴子、赤星 軌征、井田 智章、中西 豪、鎌田 祥太郎、熊谷 嘉人、赤池 孝章、福田 恵一、佐野 元昭、末松 誠
  • 学会等名: 日本薬学会生物系薬学部会主催 第16回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 長井記念ホール (東京都渋谷区)
  • 年月日: 2015-06-13
• [学会発表] 高ホモシステイン血症マウスにおける血中α-fetoprotein蓄積 (2015)
  • 著者名/発表者名: 鎌田 祥太郎、赤星 軌征、石井 功
  • 学会等名: 日本薬学会生物系薬学部会主催 第16回Pharmaco-Hematologyシンポジウム
  • 発表場所: 長井記念ホール (東京都渋谷区)
  • 年月日: 2015-06-13
• [学会発表] Adaptive responses against essential amino acid deficiency in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田祥太郎、山本隼也、上條健太、落合崇人、森田珠子、吉冨友里香、萩谷至史、久保田将史、大久保里香、笠原忠、石井功
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第8回学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-11-09
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害に対するトランススルフレーション酵素の保護的役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井功、萩谷至史、鎌田祥太郎、光岡紗野、吉田早織、山本隼也、大久保里佳、笠原忠
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] 各必須アミノ酸欠失餌により異なるマウスの全身性適応応答 (2014)
  • 著者名/発表者名: 鎌田祥太郎、山本隼也、上條健太、落合崇人、森田珠子、吉冨友里香、萩谷至史、久保田将史、大久保里香、笠原忠、石井功
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] 絶食によるマウス各臓器の適応応答とリモデリング (2014)
  • 著者名/発表者名: 山本隼也、鎌田祥太郎、笠原忠、石井功
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] Neutral aminoaciduria in cystathionine beta-synthase-deficient mice, an animal model of homocystinuria (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤星軌征、鎌田祥太郎、久保田将史、菱木貴子、長畑善子、松浦友美、山崎千穂、吉田由香、山田秀典、石﨑泰樹、末松誠、笠原忠、石井功
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害におけるタンパク質発現変化のProteome解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田憲彦、山本隼也、鎌田祥太郎、萩谷至史、笠原忠、石井功
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] 食餌アミノ酸センシングによる摂食抑制 (2014)
  • 著者名/発表者名: 軽部勝仁、三浦あす美、長田知子、鎌田祥太郎、石井功
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] Cys生合成酵素欠損マウスにおける肝GSH生合成律速酵素の活性化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 光岡紗野、吉田早織、大久保里香、山本隼也、鎌田祥太郎、萩谷至史、笠原忠、石井功
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] 食餌誘導性高ホモシステイン血症マウスの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三浦あす美、長田知子、山本隼也、鎌田祥太郎、石井功
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] 非必須アミノ酸欠乏によるマウス血中アミノ酸濃度変化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長田知子、三浦あす美、山本隼也、鎌田祥太郎、石井功
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] 3T3-L1脂肪前駆細胞の脂肪分化に対するホモシステインの効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 菅澤智秋、鎌田祥太郎、石井功
  • 学会等名: 第58回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] 心虚血再灌流障害におけるホモシステインと硫化水素の拮抗作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 石井功
  • 学会等名: 第14回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 佐賀
  • 年月日: 2014-05-17
  • 招待講演
• [学会発表] 高ホモシステイン血症モデルマウスの血漿プロテオーム解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田祥太郎, 赤星軌征, 吉川紗弓, 笠原忠, 石井功
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害増悪化の遺伝的素因としてのシステイン生合成酵素欠損 (2013)
  • 著者名/発表者名: 萩谷至史, 鎌田祥太郎, 山本隼也, 吉田早織, 笠原忠, 石井功
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害におけるGlutamate-Cysteine Ligaseの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田早織, 萩谷至史, 鎌田祥太郎, 大久保里佳, 笠原忠, 石井功
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ホモシスチン尿症モデルマウス肝臓の2D-DIGEプロテオーム解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉川紗弓, 鎌田祥太郎, 山本隼也, 大久保里佳, 吉田早織, 笠原忠, 石井功
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] アミノ酸欠乏餌投与によるマウス体重変化と血中アミノ酸濃度変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 久保田将史, 吉田早織, 吉川紗弓, 山本隼也, 大久保里佳, 鎌田祥太郎, 萩谷至史, 笠原忠, 石井功
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京