遺伝子治療を目標としたCRAGの機能解析

• 研究課題/領域番号: 25460074
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東京薬科大学
• 研究代表者: 稲留 涼子 東京薬科大学, 生命科学部, 研究員 (90408691)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / SRF / CRAG / 脊髄小脳変性症 / ALS / 遺伝子治療

研究成果の概要

私たちは以前、新規GTP結合タンパク質であるCRAGを同定し、CRAGが脊髄小脳変性症の原因タンパク質である異常伸長したポリグルタミンタンパク質(PolyQ)の分解を促進することを明らかにした。さらに、CRAGは転写因子SRFを活性化してc-fos依存的な抗レドックスシグナルを活性化して神経細胞死を抑制することを報告したが、その分子機構は不明であった。私たちはCRAG欠損マウスを作製し、解析を行った。CRAG欠損マウスは生後３週齢で致死を示し、様々な細胞において広範な細胞死が認められた。これらのことよりCRAGが様々な神経変性疾患へ応用への可能性が示されたと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Roles of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL/MARCH5 in mitochondrial dynamics and diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: Nagashima, S., Tokuyama, T., Yonashiro, R., Inatome, R., and Yanagi S.
  • 雑誌名: J. Biochem 巻: 155 号: 5 ページ: 273-279
  • DOI: 10.1093/jb/mvu016
  • 査読あり
• [雑誌論文] MITOL regulates endoplasmic reticulum-mitochondria contacts via Mitofusin2. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sugiura, A., Nagashima, S., Tokuyama, T., Amo, T., Matsuki, Y., Ishido, S., Kudo, Y., McBride, H.M., Fukuda, T., Matsushita, T., Inatome, R., and C Yanagi, S.
  • 雑誌名: Mol. Cell 巻: 51 号: 1 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.04.023
  • 査読あり
• [学会発表] CRAGによって形成されるMitoTracker陽性の核内封入体の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 玉井 勇、長島 駿、福田敏史、稲留涼子、柳 茂
  • 学会等名: BMB 2015第88回日本生化学会大会合同大会・第38回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-03
• [学会発表] 神経回路形成関連分子CRAGによる生存シグナルと神経変性疾患への応用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 長島 駿、稲留涼子、柳 茂
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-18
• [学会発表] Role of mitochondrial ubiquitin ligase MITOL in mitochondrial dynamics and diseases
  • 著者名/発表者名: 長島 駿, 杉浦 歩, 徳山剛士, 武田啓佑, 稲留涼子, 柳 茂
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: 横浜