ダウン症マウスモデルの脳発達遅滞および記憶学習障害の分子基盤解明と炎症亢進

• 研究課題/領域番号: 25460077
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 石原 慶一 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (80340446)
• 連携研究者: 金井 志帆 京都薬科大学, 薬学部, 助手 (40582630)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: ダウン症 / マウスモデル / オミクス解析 / 炎症 / 神経伝達物質 / 胎仔脳 / 炎症細胞 / 原因遺伝子 / 脳発達 / DNAマイクロアレイ / 炎症性細胞 / プロテオミクス解析 / マイクロアレイ解析 / 記憶学習

研究成果の概要

ダウン症 (DS) の精神遅滞や脳発達遅滞の分子メカニズムの解明を目的として，本研究ではDSモデルマウス由来脳組織を用いて種々の分子の発現や蓄積量を網羅的に比較した。タンパク質や遺伝子の発現解析や神経伝達物質の定量解析により，DSモデルマウス胎仔脳における抑制性神経の新生異常を示唆するタンパク質発現量の変動および炎症亢進を示唆するmRNA発現量の変動，さらに成体脳でのドパミン・セロトニン代謝亢進の可能性について明らかとした。また，胎仔脳での炎症亢進の原因は炎症細胞の流入と考えられ，その原因遺伝子を同定できた。これらの知見は，DS脳発達遅滞や精神遅滞の基盤となっている可能性が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Ts1Cje Down syndrome model mice exhibit environmental stimuli-triggered locomotor hyperactivity and sociability concurrent with increased flux through central dopamine and serotonin metabolism. (2017)
  • 著者名/発表者名: Shimohata A, Ishihara K, Hattori S, Miyamoto H, Morishita H, Ornthanalai G, Raveau M, Ebrahim AS, Amano K, Yamada K, Sago H, Akiba S, Mataga N, Murphy NP, Miyakawa T, Yamakawa K.
  • 雑誌名: Exp Neurol 巻: S0014-4886(17) ページ: 30069-9
  • DOI: 10.1016/j.expneurol.2017.03.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Comprehensive Diverse '-omics' Approach to Better Understanding the Molecular Pathomechanisms of Down Syndrome. (2017)
  • 著者名/発表者名: Ishihara K, Akiba S.
  • 雑誌名: Brain Sciences 巻: 44 号: 4 ページ: 1-14
  • DOI: 10.3390/brainsci7040044
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ASB14780, an Orally Active Inhibitor of Group IVA Phospholipase A2, Is a Pharmacotherapeutic Candidate for Nonalcoholic Fatty Liver Disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanai S, Ishihara K, Kawashita E, Tomoo T, Nagahira K, Hayashi Y, Akiba S.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 356 号: 3 ページ: 604-614
  • DOI: 10.1124/jpet.115.229906
  • 査読あり
• [雑誌論文] Group IVA phospholipase A2 deficiency prevents CCl4-induced hepatic cell death through the enhancement of autophagy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ishihara K, Kanai S, Tanaka K, Kawashita E, Akiba S.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 471 号: 1 ページ: 15-20
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.186
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparative proteomic profiling reveals aberrant cell proliferation in the brain of embryonic Ts1Cje, a mouse model of Down syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Ishihara, Shiho Kanai, Hatuhiko Sago, Kazuhiro Yamakawa, Satoshi Akiba
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 281 ページ: 1-15
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2014.09.039
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ダウン症モデルマウス脳における変動分子の網羅的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Ishihara
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 133 号: 9 ページ: 989-994
  • DOI: 10.1248/yakushi.13-00167
  • NAID: 130003361985
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2013-09-01
• [学会発表] ダウン症マウスモデル脳の異常表現型と発現変動分子 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石原慶一
  • 学会等名: 第39回分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-11-30
  • 招待講演
• [学会発表] Comparative metallo- and element-omics profiling reveals aberrant copper contents in the brain of Ts1Cje, a mouse model for Down syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Ishihara K, Kawashita E, Yamakawa K, Sago H, Akiba S
  • 学会等名: Neuroscience 2016
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] 創薬標的の同定を目的としたダウン症マウス脳での変動分子の網羅的解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 石原 慶一、河下 映里、左合 治彦、山川 和弘、秋葉 聡
  • 学会等名: 日本薬学会 136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-29
  • 招待講演
• [学会発表] Characterization of abnormalities in the brain of Ts1Cje, a mouse model of Down syndrome, by multiple “-omics” techniques (2015)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Ishihara1, Lisa Beppu1, Ryosuke Takekoshi1, Haruhiko Sago2, Kazuhiro Yamakawa3, Satoshi Akiba1
  • 学会等名: T21RS International Conference 2015
  • 発表場所: Brain and Spine Institute (ICM) at the Pitié-Salpêtrière hospital (Paris)
  • 年月日: 2015-06-04
  • 国際学会
• [学会発表] ダウン症モデルマウス脳における銅濃度の増加 (2015)
  • 著者名/発表者名: 竹腰良輔, 金井志帆, 左合治彦, 山川和弘, 秋葉 聡, 石原慶一
  • 学会等名: 日本薬学会 第135年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Comparative proteomic profiling reveals aberrant cell proliferation in the embryonic brain of Ts1Cje, a mouse model for Down syndrome. (2014)
  • 著者名/発表者名: Keiichi Ishihara, Shiho Kanai, Haruhiko Sago, Kazuhiro Yamakawa, Satoshi Akiba
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington, D.C., USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] ダウン症モデルマウス胎児脳における抑制性ニューロン新生異常 (2014)
  • 著者名/発表者名: 別府梨沙、石原慶一、谷口麻実、金井志帆、左合治彦、山川和弘、秋葉 聡
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] ダウン症モデルマウスの脳プロテオミクス解析による発現変動タンパク質の同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹腰良輔、石原慶一、山本美帆、金井志帆、左合治彦、山川和弘、秋葉 聡
  • 学会等名: 第64回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] ダウン症モデルマウス胎児脳において変動する分子の検索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古川琴江，石原慶一，金井志帆，山川和弘，左合治彦， 秋葉 聡
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] ダウン症モデルマウスの脳プロテオミクス解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石原慶一，川﨑愛弓，金井志帆，左合治彦，山川和弘，秋葉 聡
  • 学会等名: 第57回日本人類遺伝学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] ダウン症モデルマウス胎児脳における変動分子の網羅的解析
  • 著者名/発表者名: 石原慶一
  • 学会等名: 第63回日本薬学会近畿支部大会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [備考] 京都薬科大学 病態生化学分野
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/byoutai/index.html