アレルギー・動脈硬化・癌の新規薬物標的としてのsPLA2-IIIの機能解析

• 研究課題/領域番号: 25460087
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 公益財団法人東京都医学総合研究所
• 研究代表者: 武富 芳隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 生体分子研究分野, 主席研究員 (40365804)
• 研究協力者: 村上 誠
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 脂質代謝 / アレルギー / 動脈硬化 / 大腸癌 / ホスホリパーゼA2 / 脂質メディエーター / 癌 / リン脂質 / 分泌性ホスホリパーゼA2 / マスト細胞成熟 / リゾホスファチジン酸 / アナフィラキシー / 好塩基球 / IgE依存性慢性アレルギー性炎症 / LDL変性

研究成果の概要

脂質代謝酵素であるホスホリパーゼA2（PLA2G3）を起点とした脂質ネットワークが、アレルギー担当細胞であるマスト細胞の従来未解明であった成熟のプロセスを制御することを明らかとした。
PLA2G3欠損マウスの解析を通じて、本酵素が大腸癌とその発症リスクである大腸炎の増悪に関わることを明らかとした。更に、ヒト大腸癌患者の予後とPLA2G3の発現量が相関することを報告した。
PLA2はLDLの分解変性と動脈硬化の進展に関わることが想定されていたが、これを担うPLA2分子実体は不明であった。我々はこの動脈硬化促進性PLA2に該当するのはPLA2G3であることを欠損マウスの解析を通じて実証した。

研究成果

• [国際共同研究] University of Washington(米国)
• [国際共同研究] CNRS et Universite de Nice(フランス)
• [国際共同研究] Yeungnam University(韓国)
• [国際共同研究] KU Leuven-University of Leuven(ベルギー)
• [雑誌論文] Group X Secreted Phospholipase A2 Releases ω3 Polyunsaturated Fatty Acids, Suppresses Colitis, and Promotes Sperm Fertility. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murase R, Sato H, Yamamoto K, Ushida A, Nishito Y, Ikeda K, Kobayashi T, Yamamoto T, Taketomi Y, Murakami M.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 291 号: 13 ページ: 6895-6911
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.715672
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NecroX-5 suppresses IgE/Ag-stimulated anaphylaxis and mast cell activation by regulating the SHP-1-Syk signaling module (2016)
  • 著者名/発表者名: Li X, Kwon O, Kim DY, Taketomi Y, Murakami M, Chang HW
  • 雑誌名: Allergy 巻: 71 号: 2 ページ: 198-209
  • DOI: 10.1111/all.12786
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Specificity of secreted phospholipase A2s for natural membrane phospholipids. Methods Enzymol. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Miki Y, Sato S, Murase R, Taketomi Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Methods Enzymol 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunological regulation by secreted phospholipase A2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Yamamoto K, Miki Y, Murase R, Sato H, Taketomi Y.
  • 雑誌名: Adv Immunol 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Metabolic regulation by secreted phospholipase A2. (2016)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Taketomi Y, Sato H.
  • 雑誌名: Inflamm Regener 巻: 印刷中
• [雑誌論文] 分泌性ホスホリパーゼA2とアレルギー疾患. (2016)
  • 著者名/発表者名: 村上誠, 三木寿美, 山本圭, 武富芳隆.
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 印刷中
• [雑誌論文] 肥満細胞と脂質メディエーター. (2016)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 雑誌名: 皮膚アレルギーフロンティア 巻: 印刷中
• [雑誌論文] The role of group IIF secreted phospholipase A2 in epidermal homeostasis and hyperplasia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto, K., Miki, Y., Sato, M., Taketomi, Y., Nishito, Y., Taya, C., Muramatsu, K., Ikeda, K., Nakanishi, H., Taguchi, R., Kambe, N., Kabashima, K., Lambeau, G., Gelb, M.H., and Murakami, M
  • 雑誌名: J. Exp. Med. 巻: 212 号: 11 ページ: 1901-1919
  • DOI: 10.1084/jem.20141904
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phospholipase A2 group III and group X have opposing associations with prognosis in colorectal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazama S, Kitayama J, Hiyoshi M, Taketomi Y, Murakami M, Nishikawa T, Tanaka T, Tanaka J, Kiyomatsu T, Kawai K, Hata K, Yamaguchi H, Nozawa H, Ishihara S, Sunami E, Watanabe T.
  • 雑誌名: Anticancer Res 巻: 35 ページ: 2983-2990
  • 査読あり
• [雑誌論文] Primary cilium suppression by SREBP1c involves distortion of vesicular trafficking by PLA2G3 (2015)
  • 著者名/発表者名: Gijs HL, Willemarck N, Vanderhoydonc F, Khan NA, Dehairs J, Derua R, Waelkens E, Taketomi Y, Murakami M, Agostinis P, Annaert W, Swinnen JV
  • 雑誌名: Mol Biol Cell 巻: 26 号: 12 ページ: 2321-2332
  • DOI: 10.1091/mbc.e14-10-1472
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A New Era of Secreted Phospholipase A2 (sPLA2). (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Sato H, Miki Y, Yamamoto K, Taketomi Y.
  • 雑誌名: J Lipid Res 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1248-1261
  • DOI: 10.1194/jlr.r058123
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] sPLA2と炎症. (2015)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 雑誌名: 炎症と免疫 巻: 23 ページ: 492-498
• [雑誌論文] アレルギーと脂質代謝. (2015)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 63 ページ: 585-592
  • NAID: 40020505111
• [雑誌論文] 全身の代謝を制御するmetabolic sPLA2の発見. (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤弘泰, 武富芳隆, 村上誠.
  • 雑誌名: 新学術領域研究「生命応答を制御する脂質マシナリー」ニュースレター 巻: 5 ページ: 24-26
• [雑誌論文] Calpastatin counteracts pathological angiogenesis by inhibiting suppressor of cytokine signaling 3 degradation in vascular endothelial cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki, T., Taketomi, Y., Saito, Y., Hosono, T., Lei, X.F., Kim-Kaneyama, J.R., Arata, S., Takahashi, H., Murakami, M., and Miyazaki, A.
  • 雑誌名: Circ. Res. 巻: 116 号: 7 ページ: 1170-1181
  • DOI: 10.1161/circresaha.116.305363
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Secreted phospholipase A₂ and mast cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Taketomi Y.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 64 号: 1 ページ: 4-10
  • DOI: 10.1016/j.alit.2014.07.005
  • NAID: 130004873126
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 新たなマスト細胞制御因子の同定と制御メカニズムの発見 (2014)
  • 著者名/発表者名: Taketomi, Y
  • 雑誌名: 薬学雑誌 巻: 134 号: 11 ページ: 1179-1189
  • DOI: 10.1248/yakushi.14-00198
  • NAID: 130004712978
  • ISSN: 0031-6903, 1347-5231
  • 年月日: 2014-11-01
  • 査読あり
• [雑誌論文] Emerging roles of secreted phospholipase A2 enzymes: the 3rd edition. (2014)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Taketomi Y, Miki Y, Sato H, Yamamoto K, Lambeau G.
  • 雑誌名: Biochimie 巻: 107Pt A ページ: 105-113
  • DOI: 10.1016/j.biochi.2014.09.003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] ERK1/2 antagonize AMPK-dependent regulation of FcεRI-mediated mast cell activation and anaphylaxis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hwang, S.K., Lu, Y., Li, X., Kim, Y.D., Cho, Y.S., Jahng, Y., Son, J.K., Lee, Y.J., Kang, W., Taketomi, Y., Murakami, M., Moon, T.C., and Chang, H.W.
  • 雑誌名: J. Allergy Clin. Immunol. 巻: 134 号: 3 ページ: 714-721
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2014.05.001
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The adipocyte-inducible secreted phospholipases PLA2G5 and PLA2G2E play distinct roles in obesity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato H, Taketomi Y, Ushida A, Isogai Y, Kojima T, Hirabayashi T, Miki Y, Yamamoto K, Nishito Y, Kobayashi T, Ikeda K, Taguchi R, Hara S, Ida S, Miyamoto Y, Watanabe M, Baba H, Miyata K, Oike Y, Gelb MH, Murakami M.
  • 雑誌名: Cell Metab. 巻: 20 号: 1 ページ: 119-132
  • DOI: 10.1016/j.cmet.2014.05.002
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] New insights into the roles of secreted phospholipase A2s in immunity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Murakami M.
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 86 ページ: 286-291
• [雑誌論文] ホスホリパーゼA2によるマスト細胞の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆、村上誠
  • 雑誌名: 臨床免疫・アレルギー科 巻: 62 ページ: 659-667
• [雑誌論文] リン脂質シグナル，PLA2と発がん (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆、村上誠
  • 雑誌名: The Lipid 巻: 25 ページ: 70-78
• [雑誌論文] Prostaglandin E2-EP3 signaling induces inflammatory swelling by mast cell activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Morimoto, K., Shirata, N., Taketomi, Y., Tsuchiya, S., Segi-Nishida, E., Inazumi, T., Kabashima, K., Tanaka, S., Murakami, M., Narumiya, S., and Sugimoto, Y.
  • 雑誌名: J. Immunol. 巻: 192 号: 3 ページ: 1130-1137
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1300290
  • 査読あり
• [雑誌論文] sPLA2を起点とした脂質ネットワークによる生命応答制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠
  • 雑誌名: 医学の歩み 巻: 248 ページ: 949-955
• [雑誌論文] 局所環境のPGD2を動員してアレルギーを制御するAnaphylactic sPLA2の発見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠
  • 雑誌名: 新学術領域研究「生命応答を制御する脂質マシナリー」ニュースレター 巻: 4 ページ: 24-26
• [雑誌論文] Lymphoid tissue phospholipase A2 group IID resolves contact hypersensitivity by driving antiinflammatory lipid mediators (2013)
  • 著者名/発表者名: Miki Y, Yamamoto K, Taketomi Y, Sato H, Shimo K, Kobayashi T, Ishikawa Y, Ishii T, Nakanishi H, Ikeda K, Taguchi R, Kabashima K, Arita M, Arai H, Lambeau G, Bollinger JM, Hara S, Gelb MH, Murakami M.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 210 号: 6 ページ: 1217
  • DOI: 10.1084/jem.20121887
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mast cell maturation is driven via a novel group III phospholipase A2-prostaglandin D2-DP1 receptor paracrine axis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taketomi, Y., Morimoto, K., Murakami, M., et al., 他30名
  • 雑誌名: Nature Immunol. 巻: (印刷中) 号: 6 ページ: 554-63
  • DOI: 10.1038/ni.2586
  • 査読あり
• [雑誌論文] AMP-activated protein kinase negatively regulates FcεRI-mediated mast cell signaling and anaphylaxis in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hwang SL, Li X, Lu Y, Jin Y, Jeong YT, Kim YD, Lee IK, Taketomi Y, Sato H, Cho YS, Murakami M, Chang HW.
  • 雑誌名: J Allergy Clin Immunol. 巻: 132 号: 3 ページ: 729-736
  • DOI: 10.1016/j.jaci.2013.02.018
  • 査読あり
• [雑誌論文] 分泌性ホスホリパーゼA2 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠
  • 雑誌名: The Lipid 巻: 24 ページ: 70-78
• [雑誌論文] 脂質メディエーターによるアレルギー制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠
  • 雑誌名: 実験医学 巻: 31 ページ: 118-128
• [雑誌論文] 脂質ネットワークとアナフィラキシー (2013)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠
  • 雑誌名: アレルギー・免疫 巻: 20 ページ: 38-48
• [学会発表] 脂質メディエーターと免疫調節. (2016)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県横浜市)
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] リゾホスファチジン酸はマスト細胞の成熟に関わる. (2015)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 可野邦行, 青木淳賢, 村上誠.
  • 学会等名: BMB2015 (第38回日本分子生物学会年会, 第88回日本生化学会大会 合同大会)
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド(兵庫県神戸市)
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Skin abnormalities in group III sPLA2-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Endo Y, Yamamoto K, Kobayashi T, Murakami M.
  • 学会等名: Bioactive Lipids in Cancer, Inflammation, and Related Diseases (14th International Conference)
  • 発表場所: SOFITEL CHAIN BRIDGE HOTEL (Budapest, Hungary)
  • 年月日: 2015-07-12
  • 国際学会
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA2は皮膚バリア恒常性に関わる. (2015)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 遠藤由妃, 山本圭, 小林哲幸, 村上誠.
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 一橋大学一橋講堂(東京都千代田区)
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] Group III sPLA2 facilitates mast cell maturation and anaphylaxis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Ueno N, Sato S, Yamamoto K, Murakami M.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid mediators (PLM2015)
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Deficiency of group III sPLA2 protects from atherosclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Miyazaki T, Sato S, Murakami M.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid mediators (PLM2015)
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Skin abnormalities in group III sPLA2-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Endo Y, Taketomi Y, Yamamoto K, Kobayashi T, Murakami M.
  • 学会等名: 6th International Conference on Phospholipase A2 and Lipid mediators (PLM2015)
  • 発表場所: 京王プラザホテル、東京
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] 脂質によるアレルギー制御の新基軸 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆
  • 学会等名: 首都大学バイオコンファレンス2014
  • 発表場所: 首都大学、東京
  • 年月日: 2014-11-07
  • 招待講演
• [学会発表] ホスホリパーゼA2を基軸とした脂質免疫制御と疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆、村上誠
  • 学会等名: 第87回日本生化学会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都
  • 年月日: 2014-10-15 – 2014-10-18
  • 招待講演
• [学会発表] ホスホリパーゼA2を基軸とした脂質免疫制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆、村上誠
  • 学会等名: 第35回日本炎症・再生医学会
  • 発表場所: 万国津梁館、沖縄
  • 年月日: 2014-07-01 – 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] Phospholipase A2-driven lipid network in mast cell biology. (2014)
  • 著者名/発表者名: Taketomi Y, Murakami M.
  • 学会等名: 医学研・延世大学Joint Symposium, Yonsei・CBSM Joint Conference.
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2014-06-19 – 2014-06-22
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA2は動脈硬化を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，他3名
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 脂質メディエーターによるアレルギー制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 学会等名: 第77回日本皮膚科学会東京支部学術大会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] III型分泌性ホスホリパーゼA2は動脈硬化を制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，他3名
  • 学会等名: 第86回日本生化学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] PLA2G3-PGD2 circuitはアレルギーを制御する (2013)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 学会等名: 新学術領域研究「自然炎症」＋「脂質マシナリー」合同若手ワークショップ
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] Group III phospholipase A2 regulates mast cell maturation and anaphylaxis through a novel paracrine PGD2 loop (2013)
  • 著者名/発表者名: Taketomi, Y., et al.
  • 学会等名: 5th International Conference on Phospholipase A2 Mediated Signaling in Translational Medicine
  • 発表場所: New Orleans, LA, USA
• [学会発表] 脂質メディエーターの新機軸
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 学会等名: 第25回鹿児島呼吸器セミナー
  • 発表場所: 鹿児島
  • 招待講演
• [学会発表] PLA2を起点とした脂質ネットワークによるアレルギー制御
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 学会等名: 第23回東京免疫フォーラム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] PLA2を起点とした脂質ネットワークによるアレルギー制御
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆，村上誠
  • 学会等名: 第12回ホスファチジルセリン研究会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] マスト細胞を制御する新たな脂質ネットワークの発見
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆
  • 学会等名: 第57回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [図書] Bioactive Lipid Mediators: Current Reviews and Protocols. Eds. by Yokomizo T and Murakami M. (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami M, Taketomi Y.
  • 総ページ数: 20
  • 出版者: Springer
• [図書] 疾患モデルの作製と利用－脂質代謝異常と関連疾患 下巻. (2015)
  • 著者名/発表者名: 武富芳隆, 村上誠.
  • 総ページ数: 14
  • 出版者: エル・アイ・シー
• [備考] 表皮細胞酵素が生理活性脂質作製し皮膚の分化・増殖促す東京都医学総研などが仕組みを発見
  • URL: http://www.nikkan.co.jp/news/nkx1020151015eaae.html
• [備考] 皮膚の健康と病気を調節する脂質の新しい役割の発見
  • URL: http://www.jst.go.jp/pr/announce/20151013/
• [備考] 皮膚の健康と病気を調節する脂質の新しい役割の発見
  • URL: http://www.igakuken.or.jp/lipid/Research/research11.html
• [備考] World Biomedical Frontiers
  • URL: http://biomedfrontiers.org/diabetes-obesity-2014-12-1/
• [備考] 脂肪細胞から分泌されるリン脂質分解酵素PLA2G5とPLA2G2Eは肥満において異なる役割を担う
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/8936#more-8936
• [備考] 脂肪細胞から分泌される脂質代謝酵素による肥満の新しい調節機構の発見
  • URL: http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2014/06/20o69200.htm
• [備考] 肥満に関わる2種類の脂質分解酵素が明らかに
  • URL: http://www.zaikei.co.jp/article/20140607/197755.html
• [備考] 東京都など、肥満を改善または促進する2種類の脂質代謝酵素を発見
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2014/06/06/252/
• [備考] 体に蓄えられた魚の油が病気を止める -体に優しい脂質を動かし炎症にブレーキをかける酵素の発見-
  • URL: http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2013/05/20n5o400.htm
• [備考] III型ホスホリパーゼA2-プロスタグランジンD2経路はマスト細胞の成熟を制御する
  • URL: http://first.lifesciencedb.jp/archives/6996#more-6996
• [備考] 花粉症などのアレルギー克服に期待 -東京都、新たな脂質代謝経路を解明
  • URL: http://news.mynavi.jp/news/2013/05/01/113/index.html
• [備考] アレルギーを起こす新しい脂質代謝経路を解明 -花粉症等アレルギー克服に向けての新しい創薬に期待-
  • URL: http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2013/04/20n4u600.htm
• [備考] PLA2G3酵素、新規抗アレルギー薬の創薬標的として有望
  • URL: http://www.wic-net.com/report/2011/5.html