脳発達期の自然免疫活性化によって惹起される精神発達障害の発現機序の解明

• 研究課題/領域番号: 25460093
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 永井 拓 名古屋大学, 医学部附属病院, 准教授 (10377426)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 神経発達 / アストロサイト / 免疫 / 神経発達障害

研究成果の概要

Polyriboinosinic-polyribocytidilic acid (PolyI:C)は擬似的にウイルス感染惹起する化合物であり、生体内では強力に自然免疫反応を誘導することが知られている。我々は新生仔期のPolyI:Cが成熟期まで続く高次脳機能障害を惹起することを報告している。本研究課題では、アストロサイトからのFstl1の分泌増加が前頭皮質の神経発達を障害すること明らかにした。また、PolyI:C による神経発達障害の対処方法としてFstl1を分泌抑制が有効であることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Phosphoproteomics of the Dopamine Pathway Enables Discovery of Rap1 Activation as a Reward Signal In Vivo (2016)
  • 著者名/発表者名: Nagai T, Nakamuta S, Kuroda K, Nakauchi S, Nishioka T, Takano T, Zhang X, Tsuboi D, Funahashi Y, Nakano T, Yoshimoto J, Kobayashi K, Uchigashima M, Watanabe M, Miura M, Nishi A, Kobayashi K, Yamada K, Amano M, Kaibuchi K
  • 雑誌名: Neuron 巻: 89 (3) 号: 3 ページ: 550-65
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2015.12.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prenatal Nicotine Exposure Impairs the Proliferation of Neuronal Progenitors, Leading to Fewer Glutamatergic Neurons in the Medial Prefrontal Cortex. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aoyama Y, Toriumi K, Mouri A, Hattori T, Ueda E, Shimato A, Sakakibara N, Soh Y, Mamiya T, Nagai T, Kim HC, Hiramatsu M, Nabeshima T, Yamada K.
  • 雑誌名: Neuropsychopharmacology 巻: 41(2) 号: 2 ページ: 578-89
  • DOI: 10.1038/npp.2015.186
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Heterozygous Disruption of Autism susceptibility candidate 2 Causes Impaired Emotional Control and Cognitive Memory. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hori K, Nagai T, Shan W, Sakamoto A, Abe M, Yamazaki M, Sakimura K, Yamada K, Hoshino M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 30 号: 12 ページ: e0145979-e0145979
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0145979
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Noradrenergic refinement of glutamatergic neuronal circuits in the lateral superior olivary nucleus before hearing onset. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hirao K, Eto K, Nakahata Y, Ishibashi H, Nagai T, Nabekura J.
  • 雑誌名: J Neurophysiol. 巻: 114(3) 号: 3 ページ: 1974-1986
  • DOI: 10.1152/jn.00813.2014
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Stress increases DNA methylation of the neuronal PAS domain 4 (Npas4) gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Furukawa-Hibi Y, Nagai T, Yun J, Yamada K.
  • 雑誌名: Neuroreport. 巻: 26 号: 14 ページ: 827-32
  • DOI: 10.1097/wnr.0000000000000430
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Insular neural system controls decision-making in healthy and methamphetamine-treated rats (2015)
  • 著者名/発表者名: Mizoguchi H, Katahira K, Inutsuka A, Fukumoto K, Nakamura A, Wang T, Nagai T, Sato J, Sawada M, Ohira H,Yamanaka A, Yamada K
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 112 (29) 号: 29 ページ: 3930-3939
  • DOI: 10.1073/pnas.1418014112
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Nobiletin, a citrus flavonoid, improves cognitive impairment and reduces soluble Aβ levels in a triple transgenic mouse model of Alzheimer's disease (3XTg-AD). (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakajima, A., Aoyama, Y., Shin, E.J. Nam, Y., Kim, H.C. Nagai, T., Yokosuka, A., Mimaki, Y., Yokoi, T., Ohizumi, Y., Yamada, K.
  • 雑誌名: Behav. Brain Res. 巻: 289 ページ: 69-77
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2015.04.028
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] FUS regulates AMPA receptor function and FTLD/ALS-associated behaviour via GluA1 mRNA stabilization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Udagawa, T., Fujioka, Y., Tanaka, M., Honda, D., Yokoi, S., Riku, Y., Ibi, D., Nagai, T., Yamada, K., Watanabe, H., Katsuno, M., Inada, T., Ohno, K., Sokabe, M., Okado, H., Ishigaki S*., and Sobue, G.
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 7098-7098
  • DOI: 10.1038/ncomms8098
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Reelin has a preventive effect on phencyclidine-induced cognitive and sensory-motor gating deficits (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuhiro Ishii, Taku Nagai, Yuki Hirota, Mariko Noda, Toshitaka Nabeshima, Kiyofumi Yamada, Ken-ichiro Kubo, and Kazunori Nakajima
  • 雑誌名: Neurosci. Res. 巻: 印刷中 ページ: 30-36
  • DOI: 10.1016/j.neures.2014.12.013
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-3 is a possible mediator of neurodevelopmental impairment due to polyl : C-induced innate immune activation of astrocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: S Yamada, T Nagai, T Nakai, D Ibi, A Nakajima, K Yamada
  • 雑誌名: Brain, Behavior, and Immunity 巻: 38 ページ: 272-282
  • DOI: 10.1016/j.bbi.2014.02.014
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alterations of GABAergic and dopaminergic system in mutant mice with disruption of exons 2 and 3 of the Disc1 gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakai T, Nagai T, Wang R, Yamada S, Kuroda K, Kaibuchi K, Yamada K
  • 雑誌名: Neurochem. Int. 巻: 74 ページ: 74-83
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2014.06.009
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Girdin phosphorylation is crucial for synaptic plasticity and memory: A potential role in the interaction of BDNF/TrkB/Akt signaling with NMDA receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Nakai, Taku Nagai, Motoki Tanaka, Norimichi Itoh, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Masato Asai, Shinnnosuke Yamada, Ali Bin Saifullah, Masahiro Sokabe, Masahide Takahashi, Kiyofumi Yamada
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 34 号: 45 ページ: 14995-15008
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2228-14.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] Flexシステムを用いた脳内報酬系の解析：ドパミンD1受容体発現中型有棘細胞の動作メカニズムの解明. (2016)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 天野睦紀, 山田清文, 貝淵弘三.
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会.
  • 発表場所: 神奈川県横浜市パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] 報酬関連行動を制御するシグナル伝達 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 蛋白研セミナー・包括脳ネットワーク研究会 「第6回神経科学と構造生物学の融合研究会」
  • 発表場所: 愛知県岡崎市生理学研究所
  • 年月日: 2015-11-26
  • 招待講演
• [学会発表] 薬物依存症の克服を目指した分子基盤研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 平成27年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-10-11
  • 招待講演
• [学会発表] 報酬シグナルの同定と報酬回路の制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 平成27年度アルコール・薬物依存関連学会合同学術総会
  • 発表場所: 兵庫県神戸市神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-10-11
• [学会発表] ドパミン神経伝達を介した報酬シグナルの多面的解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 269.永井拓
  • 学会等名: 平成27年度生理学研究所研究会「情動の多次元的理解に基づく行動原理の探求」
  • 発表場所: 愛知県岡崎市生理学研究所
  • 年月日: 2015-10-07
  • 招待講演
• [学会発表] リン酸化プロテオミクスによる報酬シグナルの解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 天野睦紀, 山田清文, 貝淵弘三
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 埼玉県さいたま市大宮ソニックシティ
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] Intracellular signal transduction in the brain reward system (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会 (シンポジウム)
  • 発表場所: 愛知県名古屋市、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-03-18 – 2015-03-20
• [学会発表] リン酸化Girdinによる神経可塑性の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 中井剛, 田中基樹, 浅井直也, 榎本篤, 曽我部正博, 高橋雅英, 山田清文.
  • 学会等名: 第24回神経行動薬理若手研究者の集い
  • 発表場所: 愛知県名古屋市、名城大学名駅サテライトキャンパス
  • 年月日: 2015-03-17
• [学会発表] リン酸化GirdinはNMDA受容体を介して神経可塑性を制御する (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 中井剛, 田中基樹, 浅井直也, 榎本篤, 曽我部正博, 高橋雅英, 山田清文.
  • 学会等名: 第24回日本臨床精神神経薬理学会・第44回日本神経精神薬理学会 合同年会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市、名古屋国際会議場
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-22
• [学会発表] Matrix metalloproteinase-3 mediates neurodevelopmental impairment due to polyI:C-induced innate immune activation. (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 山田真之亮, 山田清文.
  • 学会等名: 第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 熊本県、熊本市、熊本大学薬学部多目的ホール
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-16
• [学会発表] 脳内報酬系の分子基盤 (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第49回日本アルコール・薬物医学会、第36回日本アルコール関連問題学会、第26回日本依存神経精神科学会合同学術総会.
  • 発表場所: 神奈川県横浜市、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-10-03 – 2014-10-04
• [学会発表] Matrix metalloproteinase-3とpolyI:C誘発性自然免疫活性化により惹起される神経発達障害. (2014)
  • 著者名/発表者名: 永井拓, 山田真之亮, 山田清文.
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会 (Neuroscience2014)
  • 発表場所: 神奈川県横浜市、パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] PolyI:C誘発性神経発達障害モデルの有用性 (シンポジウム: 統合失調症失調症の生物学的研究の進歩－遺伝子特性～創薬の種の最前線－) (2013)
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第8回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 北海道浦河郡、浦河町総合文化会館, 浦河ウエリントン ホテル
• [学会発表] 精神発達に及ぼす遺伝―環境因子の影響に関する研究
  • 著者名/発表者名: 永井拓
  • 学会等名: 第59回日本薬学会東海支部総会・大会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市、名城大学
  • 招待講演
• [学会発表] 新生仔期polyI:C処置マウスの異常行動に対する抗精神病薬の効果とプロテオーム解析
  • 著者名/発表者名: 永井拓,千崎康司, Yu Jinghua, 山田清文
  • 学会等名: 第123回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市、ウインクあいち
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科医療薬学・医学部附属病院薬剤部HP
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/pharmacy/02/outline.html
• [備考] 名古屋大学大学院医学系研究科医療薬学・医学部附属病院薬剤部HP
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/pharmacy/02/outline.html