シナプス病態に関わるPACAPによるスパイン動態制御機構の解析

• 研究課題/領域番号: 25460100
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理系薬学
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 早田 敦子 大阪大学, 連合小児発達学研究科, 助教 (70390812)
• 連携研究者: 橋本 均 大阪大学, 大学院薬学研究科, 教授 (30240849)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: PACAP / シナプス病態 / 精神疾患 / 樹状突起スパイン / 初代培養神経細胞 / セロトニン受容体 / 細胞内移行 / 神経細胞 / スパイン / 細胞内局在化

研究成果の概要

スパイン形成不全は、神経回路に異常を呈する精神疾患の共通基盤である可能性が示されている。本課題では、精神疾患に関わるPACAPによるスパイン動態の制御機構を検討した。初代培養神経細胞においてPACAPによるスパイン密度の増加は、miR-132機能阻害やERKのリン酸化阻害剤により抑制された。また、PACAP欠損マウス由来の培養神経細胞にmiR-132を強制発現した結果、スパイン密度の減少が一部改善された。本成果は、PACAP欠損マウスにおける精神行動異常が、スパイン形成異常に関連することを示唆するものであり、精神行動異常がmiRNAにより制御される機構を明らかにする手がかりになると期待される。

研究成果

• [国際共同研究] カリフォルニア大学ロサンゼルス校(米国)
• [雑誌論文] Atomoxetine reverses locomotor hyperactivity, impaired novel object recognition, and prepulse inhibition impairment in mice lacking pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP). (2015)
  • 著者名/発表者名: hibasaki Y, Hayata-Takano A, Hazama K, Nakazawa T, Shintani N, Kasai A, Nagayasu K, Hashimoto R, Tanida M, Katayama T, Matsuzaki S, Yamada K, Taniike M, Onaka Y, Ago Y, Waschek JA, Köves K, Reglődi D, Tamas A, Matsuda T, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 297 ページ: 95-104
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2015.03.062
  • 査読あり
• [雑誌論文] p13 overexpression in pancreatic b-cells ameliorates type 2 diabetes in high-fat-fed mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Higashi, S. et al.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 461 号: 4 ページ: 612-617
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.074
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Whole-exome sequencing and neurite outgrowth analysis in autism spectrum disorder. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto R, Nakazawa T, Tsurusaki Y, Yasuda Y, Nagayasu K, Matsumura K, Kawashima H, Yamamori H, Fujimoto M, Ohi K, Umeda-Yano S, Fukunaga M, Fujino H, Kasai A, Hayata-Takano A, Shintani N, Takeda M, Matsumoto N, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Journal of Human Genetics 巻: 61 号: 3 ページ: 199-206
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comparative gene expression profiles in pancreatic islets associated with agouti yellow mutation and PACAP overexpression in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Tomimoto S, Tsuchiya S, Hamagami K, Shintani N, Sugimoto Y, Ichikawa A, Kasai A, Nakazawa T, Nagayasu K, Hayata-Takano A, Baba A, Hashimoto H
  • 雑誌名: Biochim Biophys Rep 巻: 2 ページ: 179-183
  • DOI: 10.1016/j.bbrep.2015.06.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PACAPシグナルによる精神神経機能調節におけるセロトニン2A受容体シグナルの関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: Hayata A, Hazama K, Moriguchi K, Ago Y, Encho N, Nakazawa T, Nagayasu K, Kasai A, Onaka Y, Shintani N, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: 日本神経精神薬理学雑誌 巻: 35(2) ページ: 55-56
• [雑誌論文] PACAP Enhances Axon Outgrowth in Cultured Hippocampal Neurons to a Comparable Extent as BDNF. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ogata K, Shintani N, Hayata-takano A, Kamo T, Higashi S, Seiriki K, Momosaki H, Vaudy D, Vaudy H, Galas L, Kasai A, Nagayasu K, Nakazawa T, Hashimoto R, Ago Y, Matsuda T, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 3 ページ: e0120526-e0120526
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0120526
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Simultaneous neuron- and astrocyte-specific fluorescent marking. (2015)
  • 著者名/発表者名: Schulze W, Hayata-Takano A, Kamo T, Nakazawa T, Nagayasu K, Kasai A, Seiriki K, Shintani N, Ago Y, Farfan C, Hashimoto R, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 459 号: 1 ページ: 81-86
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.073
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CRTH2, a prostaglandin D2 receptor, mediates depression-related behavior in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Onaka, Norihito Shintani, Takanobu Nakazawa, Ryota Haba, Yukio Ago, Hyper Wang, Takuya Kanoh, Atsuko Hayata-Takano, Hiroyuki Hirai, Kin-ya Nagata, Masataka Nakamura, Ryota Hashimoto, Toshio Matsuda, James A. Waschek, Atsushi Kasai, Kazuki Nagayasu, Akemichi Baba, Hitoshi Hashimoto
  • 雑誌名: Behavioural Brain Research 巻: 284 ページ: 131-137
  • DOI: 10.1016/j.bbr.2015.02.013
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of the role of BMP and TGF-β signaling in the trajectory of serotonergic differentiation in a rapid assay in mouse embryonic stem cells in vitro. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamasaki A, Kasai A, Toi A, Kurita M, Kimoto S, Hayata-Takano A, Nakazawa T, Nagayasu K, Shintani N, Hashimoto R, Ito A, Meltzer HY, Ago Y, Waschek JA, Onaka Y, matsuda T, Baba A, Hashimoto H.
  • 雑誌名: Journal of Neurochemistry, 巻: 132(4) 号: 4 ページ: 418-428
  • DOI: 10.1111/jnc.12999
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chronic treatment with valproic acid or sodium butyrate attenuates novel object recognition deficits and hippocampal dendritic spine loss in a mouse model of autism. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takuma K, Hara Y, Kataoka S, Kawanai T, Maeda Y, Watanabe R, Takano E, Hayata-Takano A, Hashimoto H, Ago Y, Matsuda T.
  • 雑誌名: Pharmacol Biochem Behav. 巻: 126 ページ: 43-49
  • DOI: 10.1016/j.pbb.2014.08.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Responses to a Hallucinogenic Drug in PACAP Heterozygous Mutant Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hazama K, Hayata-Takano A, Uetsuki K, Kasai A, Encho N, Shintani N, Nagayasu K, Hashimoto R, Reglodi D, Miyakawa T, Nakazawa T, Baba A, Hashimoto H
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9（２）
  • 査読あり
• [雑誌論文] The selective metabotropic glutamate 2/3 receptor agonist MGS0028 reverses psychomotor abnormalities and recognition memory deficits in mice lacking the pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ago Y
  • 雑誌名: Behavioural Pharmacology 巻: 24(1) 号: 1 ページ: 74-77
  • DOI: 10.1097/fbp.0b013e32835cf3e5
  • 査読あり
• [雑誌論文] Central PACAP mediates the sympathetic effects of leptin in a tissue-specific manner. (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷田守
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 238 ページ: 297-304
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2013.02.016
  • 査読あり
• [学会発表] マウス新生仔期VPAC2受容体活性化による感覚情報処理機能の障害 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吾郷 由希夫, Michael Condero, 早田 敦子, 河内 琢也, 橋本 均, James Waschek
  • 学会等名: 日本薬学会大36年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 成熟雄性マウスの行動表現型ならびにシナプス関連たんぱく質発現に対するVPAC2受容体活性化の影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吾郷 由希夫, Michael Condero, 早田 敦子, 河内 琢也, 橋本 均, James Waschek
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-09
• [学会発表] セロトニン神経機能に関わる遺伝子発現に対するmiRNAの作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大住 康晃, 永安 一樹, 笠井 淳司, 木本 早紀, 尾中 勇祐, 早田 敦子, 中澤 敬信,新谷 紀人, 橋本 均
  • 学会等名: 第128回日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 千里ライフサイエンスセンター（大阪・豊中市）
  • 年月日: 2015-11-20
• [学会発表] Practical optimization of in situ hybridization procedure for the detection of microRNAs and mRNA expression in brain tissues (2015)
  • 著者名/発表者名: Kasai A, Kakihara S, Okada R, Hazama K, Nakazawa T, Nagayasu K, Hayata-Takano A, Shintani N, Hashimoto H.
  • 学会等名: Neuroscience 2015
  • 発表場所: シカゴ（アメリカ）
  • 年月日: 2015-10-17
  • 国際学会
• [学会発表] miRNAを介したPACAPによる樹状突起スパイン形成機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 加茂 俊彦, 早田 敦子, 勢力 薫, 尾形 勝弥, 中澤 敬信, 永安 一樹, 笠井 淳司, 新谷 紀人, 橋本 均
  • 学会等名: 第45回日本神経精神薬理学会・第37回日本生物学的精神医学会合同年会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京・江戸川区）
  • 年月日: 2015-09-24
• [学会発表] Overactivation of the VPAC2 receptor during postnatal brain maturation induces changes in synaptic proteins and selective alterations in prepulse inhibition in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Ago Y, Hayata A, Kawanai T, Hashimoto H, Waschek J.
  • 学会等名: 12th International Symposium on VIP/PACAP and Related Peptide
  • 発表場所: カッパドキア（トルコ）
  • 年月日: 2015-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] Roles of PACAP in depression-like behavior (2015)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto H, Shintani N, Ago Y, Hayata-Takano A, Waschek J, Baba A.
  • 学会等名: 12th International Symposium on VIP/PACAP and Related Peptide
  • 発表場所: カッパドキア（トルコ）
  • 年月日: 2015-09-21
  • 国際学会
• [学会発表] Overactivation of the VPAC2 receptor during postnatal brain maturation induces changes in synaptic proteins and selective alterations in prepulse inhibition in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: 吾郷 由希夫, 早田 敦子, 河内 琢也, 尾中 勇祐, 橋本 均, James Waschek.
  • 学会等名: 第58回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 大宮ソニックシティ（埼玉・大宮）
  • 年月日: 2015-09-11
• [学会発表] 慢性的な社会的敗北ストレスによる内側前頭前皮質におけるPACAP発現低下とエピジェネティクス関連因子の発現変化 (2015)
  • 著者名/発表者名: 川瀬啓生、笠井淳司、小川純明、狭間啓佑、早田敦子、新谷紀人、馬場明道、橋本均
  • 学会等名: 日本薬学会 第135年会
  • 発表場所: 神戸学院大学（神戸）
  • 年月日: 2015-03-26 – 2015-03-28
• [学会発表] 神経ペプチドPACAPによる精神機能調節：創薬への展望 (2014)
  • 著者名/発表者名: 橋本均、新谷紀人、早田敦子、笠井淳司、永安一樹、中澤敬信
  • 学会等名: 第36回日本生物学的精神医学会 第57回日本神経化学会大会 合同年会
  • 発表場所: 奈良県文化会館（奈良）
  • 年月日: 2014-09-29 – 2014-10-01
• [学会発表] A crosstalk between PACAP and serotonin 2A signaling (2014)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi K, Hayata A, Michizoe H, Encho N, Shintani N, Baba A, Hashimoto H
  • 学会等名: 20th International Symposium on Regulatory Peptides (REGPEG2014)
  • 発表場所: 京都ガーデンパレス（京都）
  • 年月日: 2014-09-07 – 2014-09-10
• [学会発表] コルチコステロン誘発性うつ病モデルを用いたプロスタノイド受容体DP2を介する情動制御機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 尾中勇祐、新谷紀人、木野村元彦、平井博之、長田欽也、中村正孝、早田敦子、笠井淳司、永安一樹、中澤敬信、馬場明道、橋本均
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2014
  • 発表場所: 近畿大学薬学部 東大阪キャンパス（大阪）
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-29
• [学会発表] 脳内miRNA発現の高感度検出に向けたin situ hybridization法の最適化：炎症により発現変化する脳内miRNAの同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 柿原素楽, 笠井淳司, 岡田遼, 狭間啓佑, 中澤敬信, 永安一樹, 早田敦子, 新谷紀人, 橋本均
  • 学会等名: 生体機能と創薬シンポジウム2014
  • 発表場所: 近畿大学薬学部 東大阪キャンパス（大阪）
  • 年月日: 2014-08-28 – 2014-08-29
• [学会発表] PACAP-PAC1 signaling pathway regulates internalization of serotonin 2A receptor in a PKC and b-arrestin2 dependent manner (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayata A, Moriguchi K, Encho N, Shintani N, Baba A, Hashimoto H
  • 学会等名: 29th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
  • 年月日: 2014-06-22 – 2014-06-26
• [学会発表] PACAP-PAC1 signaling pathway regulates internalization of serotonin 2A receptor via a PKC and beta-arrestin2 dependent manner (2014)
  • 著者名/発表者名: Atsuko Hayata, Keita Moriguchi, Naoki Encho, Toshihiko Kamo,t Norihito Shinani, Kazuki Nagayasu, Atsushi Kasai, Akemichi Baba, Hitoshi Hashimoto
  • 学会等名: 29th CINP world congress of neuropsychopharmacology
  • 発表場所: Vancouver, Canada
• [学会発表] Altered expression of PACAP in the mPFC in depression-like states induced by chronic social defeat stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hazama K, Kasai A, Ogawa S, Hayata-Takano A, Shintani N, Baba A, Hashimoto H
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Vulnerability to a hallucinogenic drug in PACAP heterozygous mice is accompanied by altered neural response in the somatosensory cortex. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hazama K, Kasai A, Encho N, Hayata-Takano A, Shintani N, Baba A, Hashimoto H
  • 学会等名: Neuroscience2013
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] PACAP induces PKC-mediated serotonin 2A receptor internalization. (2013)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi K, Hayata-Takano A, Fujino T, Encho N, Nagayasu K, Kasai A, Shintani N, Baba A, Hashimoto H
  • 学会等名: 第124回 日本薬理学会近畿部会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] PACAP induces internalization of serotonin 2A receptor in a protein kinase C-dependent manner. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A, Encho N, Moriguchi K, Fujino T, Shintani N, Kasai Baba A A, Hashimoto H
  • 学会等名: AsCNP2013
  • 発表場所: Beijing, China
• [学会発表] Analysis of PACAP signaling-mediated receptor internalization using the HaloTag system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hayata-Takano A, Encho N, Moriguchi K, Fujino T, Shintani N, Kasai Baba A A, Hashimoto H
  • 学会等名: The 11th international symposium on VIP ,PACAP and related peptide
  • 発表場所: Pecs, Hungary
• [備考] 大阪大学大学院 薬学研究科 神経薬理学分野
  • URL: http://molpharm.umin.jp/index.html
• [備考] 大阪大学大学院 連合小児発達学研究科 付属 子どものこころの分子統御機構研究センター
  • URL: http://www.med.osaka-u.ac.jp/pub/kokoro/top.htm