生理活性天然物のファーマコフォア再構築による転写機能調節化合物の創製

• 研究課題/領域番号: 25460146
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 藤井 晋也 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 講師 (60389179)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 生物活性化合物 / 転写因子 / ステロイドホルモン / アンドロゲン受容体 / プロゲステロン受容体 / グルココルチコイド受容体 / ケイ素 / 医薬化学 / 核内受容体 / アンドロゲン / プロゲステロン / グルココルチコイド / PPAR / ファーマコフォア / クルクミン / 前立腺癌

研究成果の概要

生物活性化合物の活性発現に必要な構造要素（ファーマコフォア）に着目し、それらを合理的に設計した骨格構造上に配置・再構築することにより、高活性かつ安定な生物活性化合物の創製法の提案を行った。生物活性としては転写制御活性に注目し、種々の化合物の設計および構造展開を行うことにより、様々な核内受容体型転写因子に対する制御化合物の創製に成功した。創製した化合物は癌などの疾患治療薬のリードとして有望であり、また開発した手法は医薬候補化合物の創製において新しいアプローチを提案するものである。

研究成果

• [雑誌論文] Altered activity profile of a tertiary silanol analog of multi-targeting nuclear receptor modulator T0901317 (2016)
  • 著者名/発表者名: Toyama, H.; Sato, S.; Shirakawa, H.; Komai, M.; Hashimoto, Y.; Fujii, S.*
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 26 ページ: 1817-1820
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of silicon-containing fatty acid amide derivatives as novel peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) agonists (2015)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kajita, Masaharu Nakamura, Yotaro Matsumoto, Minoru Ishikawa, Yuichi Hashimoto and Shinya Fujii
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letter 巻: 25 号: 16 ページ: 3350-3354
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2015.05.045
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of novel ROR inverse agonists based on dibenzosilole scaffolds as a hydrophobic core structure (2015)
  • 著者名/発表者名: Toyama, H.; Nakamura, M.; Hashimoto, Y.; Fujii, S.*
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 号: 13 ページ: 2982-2988
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.05.004
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Carboxylic derivatives of vitamin K2 inhibit hepatocellular carcinoma cell growth through caspase/transglutaminase-related signaling pathways (2015)
  • 著者名/発表者名: Qin, X.-Y.; Fujii, S.; Shimizu, A.; Kagechika, H.; Kojima, S.
  • 雑誌名: J. Nutr. Sci. Vitaminol. 巻: 61 ページ: 285-290
  • NAID: 130005102615
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Systematic synthesis and anti-inflammatory activity of ω-carboxylated menaquinone derivatives -Investigation on identified and putative vitamin K metabolites- (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Shimizu, A.; Takeda, N.; Oguchi, K.; Katsurai, T.; Shirakawa, H.; Komai, M.; Kagechika, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 号: 10 ページ: 2344-2352
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.03.070
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of 4-benzyl-1-(2H)-phthalazinone derivatives as novel androgen receptor antagonists (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazumi Inoue, Ko Urushibara, Misae Kanai, Kei Yura, Shinya Fujii, Mari Ishigami-Yuasa, Yuichi Hashimoto, Shuichi Mori, Emiko Kawachi, Mio Matsumura, Tomoya Hirano, Hiroyuki Kagechika, Aya Tanatani
  • 雑誌名: European Journal of Medicinal Chemistry 巻: 102 ページ: 310-319
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2015.08.002
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 新規ファーマコフォアの構築に基づくアンドロゲン受容体パンアンタゴニストの創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也，山田歩，森修一，影近弘之
  • 雑誌名: ケミカルバイオロジー 巻: 18 ページ: 6-8
• [雑誌論文] Development of 1,3-diphenyladamantane derivatives as nonsteroidal progesterone receptor antagonists. (2015)
  • 著者名/発表者名: Mori, S.; Takeuchi, Y.; Tanatani, A.; Kagechika, H.; Fujii, S.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 23 号: 4 ページ: 803-809
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.12.047
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discovery of Novel SPAK Inhibitors That Block WNK Kinase Signaling to Cation Chloride Transporters (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi E, Mori T, Zeniya M, Isobe K, Ishigami-Yuasa M, Fujii S, Kagechika H, Ishihara T, Mizushima T, Sasaki S, Sohara E, Rai T, Uchida S
  • 雑誌名: J Am Soc Nephrol 巻: 26 号: 7 ページ: 1525-1536
  • DOI: 10.1681/asn.2014060560
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lipase-catalyzed asymmetric acylation of boron cluster-containing secondary alcohols. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mori, S.; Takagaki, R.; Fujii, S.; Matsumura, M.; Tanatani, A.; Kagechika, H.
  • 雑誌名: Tetrahedron Asymm. 巻: 25 号: 23 ページ: 1505-1512
  • DOI: 10.1016/j.tetasy.2014.10.009
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Structural development of p-carborane-based potent non-secosteroidal vitamin D analogs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Sekine, R.; Kano, A.; Masuno, H.; Songkram, C.; Kawachi, E.; Hirano, T.; Tanatani, A.; Kagechika, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 22 号: 21 ページ: 5891-5901
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.09.020
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of p-carborane-based nonsteroidal progesterone receptor antagonists. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Nakano, E.; Yanagida, N.; Mori, S.; Masuno, H.; Kagechika, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 22 号: 19 ページ: 5329-5337
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.07.049
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of tetraol derivatives of 1,12-dicarba-closo-dodecaborane as non-secosteroidal vitamin D analogs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Kano, A.; Masuno, H.; Songkram, C.; Kawachi, E.; Hirano, T.; Tanatani, A.; Kagechika, H
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 24 号: 18 ページ: 4515-4519
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.07.075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of nonsteroidal progesterone receptor antagonists based on C,C’-diphenylcarborane scaffold as a hydrophobic pharmacophore. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Yamada, A.; Nakano, E.; Takeuchi, Y.; Mori, S.; Masuno, H.; Kagechika, H.
  • 雑誌名: Eur. J. Med. Chem. 巻: 84 ページ: 264-277
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2014.07.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of 2-Thioxoquinazoline-4-one Derivatives as Dual and Selective Inhibitors of Dynamin-Related Protein 1 (Drp1) and Puromycin-Sensitive Aminopeptidase (PSA) (2014)
  • 著者名/発表者名: Numadate, A.; Mita, Y.; Matsumoto, Y.; Fujii, S.; Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 62 号: 10 ページ: 979-988
  • DOI: 10.1248/cpb.c14-00333
  • NAID: 130004693775
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Structure–Activity Relationship Study of Triazine-Based Inhibitors of the DNA Binding of NF-κB (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Kobayashi, T.; Nakatsu, A.; Miyazawa, H.; Kagechika, H.
  • 雑誌名: ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＆ ＰＨＡＲＭＡＣＥＵＴＩＣＡＬ ＢＵＬＬＥＴＩＮ 巻: 62 号: 7 ページ: 700-708
  • DOI: 10.1248/cpb.c14-00218
  • NAID: 130004053804
  • ISSN: 0009-2363, 1347-5223
  • 査読あり
• [雑誌論文] 球状疎水性ファーマコフォアを有する非セコステロイド型ＶＤＲリガンドの創製研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也，棚谷綾，平野智也，影近弘之
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 88 ページ: 389-395
  • NAID: 110009843773
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and structure-activity relationship of p-carborane-based non-secosteroidal vitamin D analogs. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Kano, A.; Songkram, C.; Masuno, H.; Tao da, Y.; Kawachi, E.; Hirano, T.; Tanatani, A.; Kagechika, H.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 22 号: 4 ページ: 1227-1235
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of 4-(4-benzoylaminophenoxy)phenol derivatives as androgen receptor antagonists. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamada, A.; Fujii, S.; Mori, S.; Kagechika, H.
  • 雑誌名: ACS Med. Chem. Lett. 巻: 4 号: 10 ページ: 937-941
  • DOI: 10.1021/ml4001744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Copper-mediated C-C Cross-Coupling Reaction of Monocarba-closo-dodecaborate Anion for Construction of Functional Molecules (2013)
  • 著者名/発表者名: Junichiro Kanazawa, Ryo Takita, Aleksandra Jankowiak, Shinya Fujii, Hiroyuki Kagechika, Daisuke Hashizume, Koichi Shudo, Piotr Kaszynski, and Masanobu Uchiyama
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 52 号: 31 ページ: 8017-8021
  • DOI: 10.1002/anie.201302448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical library screening for WNK signalling inhibitors using fluorescence correlation spectroscopy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Mori, T.; Kikuchi, E.; Watanabe, Y.; Fujii, S.; Ishigami-Yuasa, M.; Kagechika, H.; Sohara, E.; Rai, T.; Sasaki, S.; Uchida, S.
  • 雑誌名: Biochem. J. 巻: 455 号: 3 ページ: 339-345
  • DOI: 10.1042/bj20130597
  • 査読あり
• [学会発表] AF-1領域による機能制御を指向した新規アンドロゲン受容体モジュレーターの創製 (2016)
  • 著者名/発表者名: 沼館慧剛，谷内出友美，梅田香織，槇島誠，橋本祐一，藤井晋也
  • 学会等名: 日本薬学会第１３６回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 核内受容体リガンドを指向した1,3,5-トリアジン誘導体の設計と構造展開 (2016)
  • 著者名/発表者名: 海東和麻，谷内出友美，中津亜紀，森修一，橋本祐一，影近弘之，藤井晋也
  • 学会等名: 日本薬学会第１３６回年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市）
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Development of nuclear receptor ligands based on the novel hydrophobic pharmacophore (2016)
  • 著者名/発表者名: Shinya Fujii
  • 学会等名: Advances in Retinoids research.
  • 発表場所: Strasbourg, France
  • 年月日: 2016-01-29
  • 国際学会
• [学会発表] Development of novel nuclear receptor modulators based on silyl functionality as hydrophobic core structure (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Miyajima, Y.; Toyama, H.; Kajita, D.; Nakamura, M.; Kagechika, H.; Hashimoto, Y.
  • 学会等名: ASMC2015
  • 発表場所: Rehovot, Israel
  • 年月日: 2015-11-15
  • 国際学会
• [学会発表] Development of androgen receptor (AR) activation function-1 (AF-1) modulators (2015)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Numadate, A.; Noguchi-Yachide, T.; Endo-Umeda, K.; Makishima, M.; Hashimoto, Y.
  • 学会等名: 3rd International Conference on Retinoids.
  • 発表場所: 岐阜グランドホテル（岐阜県・岐阜市）
  • 年月日: 2015-10-23
  • 国際学会
• [学会発表] 三次元分子構築と元素化学的アプローチを基盤とした疎水性ファーマコフォアの開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也
  • 学会等名: 第５９回日本薬学会関東支部大会
  • 発表場所: 日本大学薬学部（千葉県・船橋市）
  • 年月日: 2015-09-12
• [学会発表] 新規疎水性ファーマコフォアを有するビタミンD受容体リガンドの創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也，平野智也，棚谷綾，影近弘之
  • 学会等名: 第１回Neo Vitamin D Workshop学術集会
  • 発表場所: 大津プリンスホテル（滋賀県・大津市）
  • 年月日: 2015-08-28
• [学会発表] アンドロゲン受容体AF-1モジュレーターの創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 沼館慧剛，谷内出友美，梅田香織，槇島誠，橋本祐一，藤井晋也
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第１０回年会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] 含ケイ素複素環を骨格構造とする新規ROR転写抑制リガンドの創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 外山大純，中村雅陽，橋本祐一，藤井晋也
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第１０回年会
  • 発表場所: 東北大学（宮城県・仙台市）
  • 年月日: 2015-06-10
• [学会発表] メナキノン酸化誘導体の系統的合成と抗炎症作用 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也，清水章貴，小口一起，桂井朋子，白川仁，駒井三千夫，影近弘之
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第６７回大会
  • 発表場所: 奈良県新公会堂（奈良県・奈良市）
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] ケイ素とcisオレフィンの可換性に着目した含ケイ素PPARアゴニストの創製 (2015)
  • 著者名/発表者名: 梶田大資、中村雅陽、松本洋太郎、石川稔、橋本祐一、藤井晋也
  • 学会等名: 日本薬学会第１３５年会
  • 発表場所: 神戸（兵庫）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] ステロイド代替骨格としてのジフェニルメタン骨格―胆汁鬱滞性疾患治療薬への 展開― (2015)
  • 著者名/発表者名: 小針孝夫、細田信之助、貝沼雅彦、三澤隆、藤井晋也、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第１３５年会
  • 発表場所: 神戸（兵庫）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 核内受容体選択的なCoactivator Binding Inhibitorの創製研究 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福田寛充、槇島誠、石川稔、藤井晋也、橋本祐一
  • 学会等名: 日本薬学会第１３５年会
  • 発表場所: 神戸（兵庫）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] カルボラン含有プロゲステロン受容体リガンドのリパーゼによる光学分割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 森修一、高垣亮平、藤井晋也、松村実生、棚谷綾、影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第１３５年会
  • 発表場所: 神戸（兵庫）
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] Development of Transcriptional Modulators Using Three Dimensional Architectures (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Fujii, Yasuyuki Endo, Hiroyuki Kagechika, Yuichi Hashimoto
  • 学会等名: ICCEOCA-9_ACP2014
  • 発表場所: クアラルンプール（マレーシア）
  • 年月日: 2014-12-01 – 2014-12-04
• [学会発表] Synthesis and characterization of novel m-carborane-containing porphyrinoid (2014)
  • 著者名/発表者名: Shinya Fujii, Shotaro Iihama, Hiroyuki Kagechika
  • 学会等名: IMEBORON 15
  • 発表場所: プラハ工科大学（チェコ）
  • 年月日: 2014-08-24 – 2014-08-28
• [学会発表] Design and synthesis of C,C'-diphenylcarborane derivatives as novel progesterone receptor antagonists (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroyuki Kagechika, Shuichi Mori, Eiichi Nakano, Ayumi Yamada, Yuki Takeuchi, Hiroyuki Masuno, Shinya Fujii
  • 学会等名: IMEBORON 15
  • 発表場所: プラハ工科大学（チェコ）
  • 年月日: 2014-08-24 – 2014-08-28
• [学会発表] カルボランを基盤とする非セコステロイド型VDRリガンドの疎水性部位の構造展開 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也、八田健司、増野弘幸、河内恵美子、影近弘之
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第６６回大会
  • 発表場所: 姫路商工会議所（兵庫）
  • 年月日: 2014-06-13 – 2014-06-14
• [学会発表] クルクミン誘導体の構造展開による新規ＰＲアンタゴニストの創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也、山田歩、森修一、影近弘之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第９会年会
  • 発表場所: 大阪大学（大阪）
  • 年月日: 2014-06-11 – 2014-06-13
• [学会発表] カルボランを基盤とした新規ビタミンＤ誘導体の創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 八田健司，河内恵美子，増野弘幸，藤井晋也，影近弘之
  • 学会等名: 日本薬学会第１３４年会
  • 発表場所: 熊本市
• [学会発表] クマリン骨格を基盤とした新規アンドロゲン受容体アンタゴニストの創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古賀瞳，木下満里絵，藤井晋也，影近弘之，棚谷綾
  • 学会等名: 日本薬学会第１３４年会
  • 発表場所: 熊本市
• [学会発表] Increased hydrophobicity and estrogenic activity of silicon- and germanium-containing phenols (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujii, S.; Miyajima, Y.; Masuno, H.; Kagechika, H.
  • 学会等名: 14th Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: ウィーン、オーストリア
• [学会発表] Synthesis and characterization of a conjugated macrocyclic compound containing a carborane cage (2013)
  • 著者名/発表者名: Iihama, S.; Fujii, S.; Kagechika, H.
  • 学会等名: 14th Tetrahedron Symposium
  • 発表場所: ウィーン、オーストリア
• [学会発表] Development of novel estrogen receptor agonists based on silicon- and germanium-containing hydrophobic functionalities (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuno, H.; Miyajima, Y.; Fujii, S.; Kagechika, H.
  • 学会等名: The 2st HD Physiology International Symposium
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 球状疎水性ファーマコフォアを有する非セコステロイド型ＶＤＲリガンドの構造活性相関 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也，Angsuma Wongmayura，増野弘幸，伊藤茂，加納敦，河内恵美子，棚谷綾，影近弘之
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第６５回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 新規ファーマコフォアの構築に基づくアンドロゲン受容体パンアンタゴニストの創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也，山田歩，森修一，影近弘之
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会第8回年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] クルクミンの構造要素を基盤とした新規ARアンタゴニストの創製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤井晋也，山田歩，森修一，影近弘之
  • 学会等名: 第24回日本レチノイド研究会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [備考] 東京大学分子細胞生物学研究所生体有機化学研究分野ＨＰ
  • URL: http://www.iam.u-tokyo.ac.jp/chem/IMCB-8ken-HP/Index.html
• [備考] 東京医科歯科大学生体材料工学研究所薬化学分野ＨＰ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/omc/index1.html