ACAT2選択的阻害剤pyripyropene A低分子型誘導体の創製研究

• 研究課題/領域番号: 25460152
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 大多和 正樹 北里大学, 薬学部, 講師 (70453503)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 創薬化学 / 構造活性相関 / ACAT / 有機合成化学 / 天然物化学 / 合成化学 / ACAT2選択的阻害剤 / 天然有機化合物 / 化合物設計

研究成果の概要

Pyripyropene A は唯一のACAT2選択的阻害剤であり、新規脂質異常症予防治療薬としての開発が期待されている。また当研究グループにおいて、種々の新規誘導体の合成に対応可能な、応用性の高いpyripyropene A の全合成経路の確立にも成功している。そこで本研究では更なる構造活性相関の知見を得るために、pyripyropene A の全合成経路を応用したA環簡略型誘導体群の合成と活性評価を行った。その結果、数種の誘導体が非天然化合物としては非常に強力かつアイソザイム選択的な阻害活性を示すことを明らかとした。

研究成果

• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of air-stable nafuredin-γ analogs as complex II inhibitors. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Matsunaga, M.; Fukunaga, K.; Shimizu, R.; Shimizu, E.; Arima, S.; Ohmori, J.; Kita, K.; Shiomi, K.; Omura, S.; Nagamitsu. T.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 23 号: 5 ページ: 932-943
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.01.030
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] New pyripyropene derivatives, highly SOAT2-selective inhibitors, improve hypercholesterolemia and atherosclerosis in atherogenic mouse model. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro, T.; Ohtawa, M.; Nagamitsu, T.; Matsuda, D.; Yagyu, H.; Davis, M. A.; Rudel, L. L.; Ishibashi, S.; Tomoda, H.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 巻: 355 号: 2 ページ: 299-309
  • DOI: 10.1124/jpet.115.227348
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Synthesis and biological activity of 5-(4-methoxyphenyl)-oxazole derivatives (2015)
  • 著者名/発表者名: D. Yamamuro, R. Uchida, M. Ohtawa, S. Arima, Y. Futamura, M. Katane, H. Homma, T. Nagamitsu, H. Osada, H. Tomoda
  • 雑誌名: Bioorg. Medic. Chem. Lett. 巻: 25 号: 2 ページ: 313-316
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2014.11.042
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] In vitro metabolism of pyripyropene A and ACAT inhibitory activity of its metabolites. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohshiro, T.; Matsuda, D.; Ohtawa, M.; Yamazaki, H.; Nagamitsu. T.; Tomoda, H.
  • 雑誌名: J. Antibiot. 2015, 25, 313-316. 巻: 68 号: 1 ページ: 27-34
  • DOI: 10.1038/ja.2014.91
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Design and synthesis of A-ring truncated analogs as potent ACAT2 selective inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Omura, S.; Tomoda, H.; Nagamitsu, T
  • 雑誌名: MEDCHEMNEWS 巻: 3 ページ: 25-31
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Regioselective mono-deprotection of di-tert-butylsilylene acetal derived from 1,3-diol with ammonium fluoride (2014)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Tomoda, H.; Nagamitsu. T.
  • 雑誌名: Bull. Chem. Soc. Jpn. 巻: 87 号: 1 ページ: 113-118
  • DOI: 10.1246/bcsj.20130237
  • NAID: 130004153261
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and structure-activity relationship of pyripyropene A derivatives as potent and selective acyl-CoA:cholesterol acyltransferase 2 (ACAT2) inhibitors: Part 3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Yamazaki, H.; Ohte, S.; Matsuda, D.; Ohshiro, T.; Rudel, L. L.; Omura, S.; Tomoda, H.; Nagamitsu. T
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 23 号: 13 ページ: 3798-3801
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.04.075
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and Structure-Activity Relationship of Pyripyropene A Derivatives as Potent and Selective Acyl-CoA:cholesterol Acyltransferase 2 (ACAT2) Inhibitors: Part 2 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa Masaki
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 巻: 23 号: 9 ページ: 2659-2662
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.02.088
  • 査読あり
• [雑誌論文] 新規脂質異常症予防治療薬を指向したACAT2選択的阻害剤ピリピロペンAの構造活性相関研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Omura, S.; Tomoda, H.; Nagamitsu, T.
  • 雑誌名: 有機合成化学協会誌 巻: 71 号: 8 ページ: 830-843
  • DOI: 10.5059/yukigoseikyokaishi.71.830
  • NAID: 10031191019
  • ISSN: 0037-9980, 1883-6526
  • 査読あり
• [学会発表] Structure-activity relationship study and total synthesis of pyripyropene A as a ACAT2-selective inhibitor (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Ohshiro, T.; Omura, S.; Tomoda. H.; Nagamitsu, T.
  • 学会等名: Pacifichem 2015
  • 発表場所: Honolulu, USA
  • 年月日: 2015-12-18
  • 国際学会
• [学会発表] Structure-activity relationship study and total synthesis of pyripyropene A as a ACAT2-selective inhibitor (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohtawa, M.; Ohshiro, T.; Omura, S.; Tomoda. H.; Nagamitsu, T.
  • 学会等名: The 13th International Kyoto Conference on New Aspects of Organic Chemistry
  • 発表場所: 京都リーガロイヤルホテル
  • 年月日: 2015-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] ACAT2選択的阻害剤 pyripyropene A の構造簡略型誘導体の創製研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大多和正樹
  • 学会等名: 第32回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 神戸国際会議場 (神戸)
  • 年月日: 2014-11-26 – 2014-11-28
  • 招待講演
• [学会発表] ACAT2選択的阻害剤pyripyropene Aの構造簡略型誘導体の創製研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大多和正樹，寺山富明，大城太一，福田隆志，大村智，供田洋，長光亨
  • 学会等名: 第31回メディシナルケミストリーシンポジウム
  • 発表場所: 広島/アステールプラザ
• [学会発表] ACAT2選択的阻害剤pyripyropene Aの構造簡略型誘導体の創製研究
  • 著者名/発表者名: 大多和正樹，寺山富明，大城太一，福田隆志，大村智，供田洋，長光亨
  • 学会等名: 第8回北里化学シンポジウム
  • 発表場所: 神奈川/北里大学理学部
• [産業財産権] コレステロールアシル転移酵素アイソザイム2 (ACAT2) 阻害活性を有する新規医薬化合物 (2014)
  • 発明者名: 供田洋、大多和正樹、大村智、長光亨
  • 権利者名: 供田洋、大多和正樹、大村智、長光亨
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2014-129126
  • 出願年月日: 2014-06-24