基質型阻害剤との複合体構造解析に基づく非ペプチド型プロテアーゼ阻害剤の開発

• 研究課題/領域番号: 25460160
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 赤路 健一 京都薬科大学, 薬学部, 教授 (60142296)
• 連携研究者: 服部 恭尚 京都薬科大学, 薬学部, 助教 (20567028)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: プロテアーゼ / 阻害剤 / 疎水性相互作用 / 複合体構造解析 / 縮環構造 / 創薬科学 / 医薬品化学 / プロテアーゼ阻害剤 / SARS / BACE1

研究成果の概要

重症呼吸器症候群SARSおよびアルツハイマー病の原因は異なるが、その治療には鍵となるプロテアーゼの阻害が最も有望と考えられている。本研究では、これら疾患の発症の鍵となるプロテアーゼ阻害に基づく治療薬開発を目的として非ペプチド型阻害剤の創製を行った。各疾患の標的プロテアーゼは、SARS 3CLプロテアーゼとβセクレターゼBACE1である。申請者がこれまで進めてきた複合体構造解析研究で明らかにしたペプチド性阻害剤とプロテアーゼとの主要相互作用部位である疎水性側鎖構造を環構造に組み込んだデカリン型骨格を論理的に設計し、これまでに例のない新規非ペプチド型阻害剤を開発した。

研究成果

• [雑誌論文] Synthesis of a pyrrolidine analog of a tetrahydrofuran containing acetogenin, cis-solamin (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohnishi K, Sakurai H, Katsuyama M, Kobayashi K, Makabe H, Teruya K, Akaji K, Hattori Y.
  • 雑誌名: HETEROCYCLES 巻: 91 号: 3 ページ: 573-582
  • DOI: 10.3987/com-14-13163
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fused-ring structure of decahydroisoquinolin as a novel scaffold for SARS 3CL protease inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Shimamoto Y, Hattori Y, Kobayashi K, Teruya K, Sanjho A, Nakagawa A, Yamashita E, Akaji K.
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry 巻: 23 号: 4 ページ: 876-890
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.12.028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of transition-state mimics in a superior BACE1 cleavage sequence as peptide-mimetic BACE1 inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Hattori Y, Kobayashi K, Deguchi A, Nohara Y, Akiyama T, Teruya K, Sanjoh A, Nakagawa A, Yamashita E, Akaji K
  • 雑誌名: Bioorganic and Medicinal Chemistry 巻: 23 号: 17 ページ: 5626-5640
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2015.07.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis and evaluation of inhibitory activity of the curcumin derivatives toward the inhibitor of beta-site amyloid precursor protein cleaving enzyme 1. (2014)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.; Endo, H.; Ise, S.; Miyazaki, K.; Aoki, H.; Sanjo, A.; Hattori, Y.; Akaji, K.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 24 号: 2 ページ: 685-690
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2013.11.039
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of an O-acyl isopeptide by using native chemical ligation in an aqueous solvent system. (2014)
  • 著者名/発表者名: 川島 浩之
  • 雑誌名: Journal of Peptide Science 巻: 20 号: 5 ページ: 361-365
  • DOI: 10.1002/psc.2622
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of prome-site sequence of retro-inverso-modified HTLV-1 protease inhibitor. (2014)
  • 著者名/発表者名: Awahara, C.; Tatsumi, T.; Furuta, S.; Shinjoh, G.; Konno, H.; Nosaka, K.; Kobayashi, K.; Hattori, Y.; Akaji, K.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 22 号: 8 ページ: 2482-2488
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.02.050
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chemical Dynamic Kinetic Resolution and S/R Interconversion of Unprotected α-Amino Acids (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeda, R.; Kawamura, A.; Kawashima, A.; Sato, T.; Moriwaki, H.; Izawa, K.; Akaji, K.; Wang, S.; Liu, H.; Acena, J. L.; Soloshonok, V. A.
  • 雑誌名: Angew. Chem. Int. Ed. 巻: 53 号: 45 ページ: 12214-12217
  • DOI: 10.1002/anie.201407944
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design, synthesis, and biological evaluation of novel dipeptide-type SARS-CoV 3CL protease inhibitors: Structure–activity relationship study (2013)
  • 著者名/発表者名: Pillaiyar Thanigaimalai
  • 雑誌名: European Journal of Medicinal Chemistry 巻: in press ページ: 999-999
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.05.005
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of new tripeptide-type SARS-CoV 3CL protease inhibitors containing an electrophilic arylketone moiety (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Konno, P. Thanigaimalai, Shen-En Chen, Ernesto Freire, Y. Hayashi, 他9名
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 21 号: 2 ページ: 412-424
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2012.11.017
  • 査読あり
• [雑誌論文] Practical synthesis of peptide C-terminal aldehyde on a solid support (2013)
  • 著者名/発表者名: Konno, H.; Sema, Y.; Ishii, M.; Hattori, Y.; Nosaka, K.; Akaji, K.
  • 雑誌名: Tetrahedron Lett. 巻: 54 号: 36 ページ: 4848-4850
  • DOI: 10.1016/j.tetlet.2013.06.103
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of potent dipeptide-type SARS-CoV 3CL protease inhibitors with novel P3 scaffolds: Design, synthesis, biological evaluation, and docking studies (2013)
  • 著者名/発表者名: Thanigaimalai, P.; Konno, S.; Yamamoto, T.; Koiwai, Y.; Taguchi, A.; Takayama, K.; Yakushiji, F.; Akaji, K.; Chen, S.-E.;Naser-Tavakolian, A.; Schon, A.; Freire, E.; Hayashi, Y.
  • 雑誌名: Eur. J. Med. Chem. 巻: 68 ページ: 372-384
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.07.037
  • 査読あり
• [学会発表] Evaluation of Hydroxymethylcarbonyl and Hydroxyethylamine Isosteres in a Superior BACE1 Cleavage Sequence for BACE1 Inhibitors (2015)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Kobayashi, Yasunao Hattori, Ayaka Deguchi, Yukie Nohara, Tomomi Akiyama, Kenta Teruya, Akira Sanjoh, Atsushi Nakagawa, Eiki Yamashita, Kenichi Akaji
  • 学会等名: 7th International Peptide Symposium
  • 発表場所: Singapore
  • 年月日: 2015-12-09
  • 国際学会
• [学会発表] Dアミノ酸を利用した阻害剤設計 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤路 健一
  • 学会等名: 2014年度 創薬科学フロンティアシンポジウム
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-22 – 2014-11-23
• [学会発表] プロテアーゼの基質認識に基づく阻害剤設計
  • 著者名/発表者名: 赤路 健一
  • 学会等名: 第19回ペプチドフォーラム
  • 発表場所: 山形大学工学部百周年記念会館（山形県米沢市）
  • 招待講演
• [図書] 遺伝子医学MOOK別冊 次世代ペプチド医薬創製 (2014)
  • 著者名/発表者名: 赤路健一・編著
  • 総ページ数: 131
  • 出版者: メディカルドゥ
• [備考] 京都薬科大学・薬品化学分野・ホームページ
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/yakuhin/index.html
• [備考] 京都薬科大学・薬品化学分野・ホームページ
  • URL: http://labo.kyoto-phu.ac.jp/yakuhin/index.html