尿毒症物質-アルブミン尿-腎臓間クロストークに基づくCKD個別化治療戦略の構築

• 研究課題/領域番号: 25460190
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220)
• 研究分担者: 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657) ; 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 尿毒素 / 腎障害 / 心血管障害 / 酸化ストレス / 尿毒症物質 / アルブミン / 腎疾患 / 個別化医療 / アルブミン尿 / 脂肪酸 / 血管障害 / NADPH oxidase

研究成果の概要

慢性腎臓病（CKD）は透析導入とともに心血管疾患（CVD）発症のリスク因子である。従って、腎予後の悪化やCVD発症に関わる分子機序の解明がCKD-CVDの病態制御に重要である。我々は病態の発症・進展に関わる液性因子として透析で抜けにくいアルブミン結合型尿毒素に着目した。中でもインドキシル硫酸（IS）とパラクレジル硫酸（PCS）に着目し、ISとPCSが誘発する腎障害の進展と心血管疾患発症機序について新たな知見を得た。

研究成果

• [雑誌論文] Comparison of Posttranslational Modification and the Functional Impairment of Human Serum Albumin in Commercial Preparations (2016)
  • 著者名/発表者名: Miyamura S, Imafuku T, Anraku M, Taguchi K, Yamasaki K, Tominaga Y, Maeda H, Ishima Y, Watanabe H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci. 巻: 105 号: 3 ページ: 1043-1049
  • DOI: 10.1016/j.xphs.2015.12.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Continuous Reduction of Protein-Bound Uraemic Toxins with Improved Oxidative Stress by Using the Oral Charcoal Adsorbent AST-120 in Haemodialysis Patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Kazama JJ, Omori K, Matsuo K, Takahashi Y, Kawamura K, Matsuto T, Watanabe H, Maruyama T, Narita I.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: N/A 号: 1 ページ: 14381-14381
  • DOI: 10.1038/srep14381
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The pivotal role of eNOS uncoupling in vascular endothelial dysfunction in patients with heart failure with preserved ejection fraction (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto E, Hirata Y, Tokitsu T, Kusaka H, Sakamoto K, Yamamuro M, Kaikita K, Watanabe H, Hokimoto S, Sugiyama S, Maruyama T, Ogawa H
  • 雑誌名: Int J Cardiol. 巻: 190 ページ: 335-337
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.04.162
  • 査読あり
• [雑誌論文] p-Cresyl sulfate, a uremic toxin, causes vascular endothelial and smooth muscle cell damages by inducing oxidative stress. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Miyamoto Y, Enoki Y, Ishima Y, Kadowaki D, Kotani S, Nakajima M, Tanaka M, Matsushita K, Mori Y, Kakuta T, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Pharmacol Res Perspect 巻: 3 号: 1
  • DOI: 10.1002/prp2.92
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Polythiol-containing, recombinant mannosylated-albumin is a superior CD68+/CD206+ Kupffer cell-targeted nano-antioxidant for the treatment of two acute hepatitis models. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda H, Hirata K, Watanabe H, Ishima Y, Chuang VT, Taguchi K, Inatsu A, Kinoshita M, Tanaka M, Sasaki Y, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 352 号: 2 ページ: 244-257
  • DOI: 10.1124/jpet.114.219493
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cys34-cysteinylated human serum albumin is a sensitive plasma marker in oxidative stress-related chronic diseases (2014)
  • 著者名/発表者名: K. Nagumo, M. Tanaka, VT. Chuang, H. Setoyama, H. Watanabe, N. Yamada, K. Kubota, M. Tanaka, K. Matsushita, A. Yoshida, H. Jinnouchi, M. Anraku, D. Kadowaki, Y. Ishima, Y. Sasaki, M. Otagiri, T. Maruyama.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 1 ページ: e85216-e85216
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0085216
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Albumin fusion renders thioredoxin an effective anti-oxidative and anti-inflammatory agent for preventing cisplatin-induced nephrotoxicity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kodama A, Watanabe H, Tanaka R, Kondo M, Chuang VT, Wu Q, Endo M, Ishima Y, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1840 号: 3 ページ: 1152-1162
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] p-Cresyl sulfate induces osteoblast dysfunction through activating JNK and p38 MAPK pathways (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Iwasaki Y, Yamato H, Mori Y, Komaba H, Watanabe H, Maruyama T, Fukagawa M
  • 雑誌名: Bone 巻: 56 ページ: 347-354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-acting human serum albumin-thioredoxin fusion protein suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Watanabe H, Kodama A, Chuang VT, Ishima Y, Hamasaki K, Tanaka K, Mizushima T, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther 巻: 345 ページ: 271-283
  • 査読あり
• [雑誌論文] p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress by activation of NADPH oxidase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H, Miyamoto Y, Honda D, Tanaka H, Wu Q, Endo M, Noguchi T, Kadowaki D, Ishima Y, Kotani S, Nakajima M, Kataoka K, Kim-Mitsuyama S, Tanaka M, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 83 ページ: 582-592
  • 査読あり
• [雑誌論文] A human serum albumin-thioredoxin fusion protein prevents experimental contrast-induced nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodama A, Watanabe H, Tanaka R, Tanaka H, Chuang VT, Miyamoto Y, Wu Q, Endo M, Hamasaki K, Ishima Y, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Kidney Int 巻: 83 ページ: 446-454
  • 査読あり
• [学会発表] 慢性腎臓病における腎-多臓器連関に関わる尿毒素の関与とその分子機構 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 博志、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬学会 第136年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-03-26
  • 招待講演
• [学会発表] 市販のアルブミン製剤に対する機能と翻訳後修飾の関連性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 今福 匡司、宮村 重幸、安楽 誠、山崎 啓之、富永 結菜、異島 優、渡邊 博志、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第30回日本薬物動態学会
  • 発表場所: タワーホール船堀
  • 年月日: 2015-11-12
• [学会発表] 慢性腎臓病における定量的酸化ストレス評価法の確立とそれを基盤とした治療戦略 (2015)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 博志、田中 元子、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第32回和漢医薬学会学術大会
  • 発表場所: 富山国際会議場
  • 年月日: 2015-08-21
  • 招待講演
• [学会発表] 尿毒症物質インドキシル硫酸の酸化修飾体に関する構造特性と生物活性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 丸山 徹、異島 優、成底 徹、小谷 俊介、中島 誠、渡邊 博志、小田切 優樹
  • 学会等名: 日本薬学会第135年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] 新規尿毒症物質ニトロ化インドキシル硫酸の活性酸素誘導能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丸山 徹、成底 徹、渡邊 博志、小田切 優樹、深川 雅史、異島 優
  • 学会等名: 第5回腎不全研究会
  • 発表場所: 東京：全社協・灘尾ホール
  • 年月日: 2014-12-13
• [学会発表] 酸化ストレス関連疾患とトランスレーショナルリサーチ (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 博志、南雲 恒平、田中 遼大、小玉 あずさ、異島 優、山田 尚之、瀬戸山 博子、田中 基彦、佐々木 裕、田中 元子、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第8回次世代を担う若手医療薬科学シンポジウム
  • 発表場所: 熊本大学薬学部
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-16
  • 招待講演
• [学会発表] OAT-dependent cellular accumulation of p-cresyl sulfate, a uremic toxin, causes vascular endothelial and smooth muscle cell damages by inducing oxidative stress. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Yohei Miyamoto, Yuki Enoki, Yu Ishima, Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri and Toru Maruyama
  • 学会等名: 19th North American ISSX Meeting and 29th JSSX Meeting
  • 発表場所: Hilton San Francisco, California, USA
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
• [学会発表] MOLECULAR PHARMACOKINETIC MECHANISMS OF OXIDATIVE STRESS-INDUCED TISSUE DAMAGE IN CHRONIC KIDNEY DISEASE FOR MEDICAL DEVELOPMENT AND THERAPEUTIC APPLICATION (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe
  • 学会等名: 19th North American ISSX Meeting and 29th JSSX Meeting
  • 発表場所: Hilton San Francisco, California, USA
  • 年月日: 2014-10-19 – 2014-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] 尿毒症物質パラクレジル硫酸によるNADPH oxidase活性化を介した尿細管及び血管障害作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 博志、宮本 洋平、異島 優、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第26回腎とフリーラジカル研究会
  • 発表場所: 産業労働センター ウインクあいち
  • 年月日: 2014-09-20
• [学会発表] 透析患者における新規酸化ストレスマーカーとしてのシステイン付加Cys34アルブミンの有用性評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今福 匡史、南雲 恒平、杉森 剛志、阿部 貴弥、申 曽洙、渡邊 博志、山田 尚之、田中 元子、松下 和孝、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] Renal Drug Delivery Systemを可能とする腎標的化ペプチドの網羅的探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 戸田 翔太、渡邊 博志、弥永 直樹、濱崎 慶輔、國安 明彦、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] アルブミン-チオレドキシン融合体によるシスプラチン腎症予防効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小玉 あずさ、渡邊 博志、田中 遼大、近藤 真澄、WU Qiong、遠藤 正之、異島 優、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] 尿毒症物質 p‐クレジル硫酸の酸化ストレス誘導を介した血管障害作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 渡邊 博志、宮本 洋平、榎木 裕紀、異島 優、深川 雅史、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第57回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] ESI-TOFMSを用いた透析患者由来ヒト血清アルブミンの翻訳後修飾解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 宮村重幸（D3社会人）、南雲恒平、杉森剛志、渡邊博志、山田尚之、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会2014/3/27-30（熊本）
  • 発表場所: 熊本大学
• [学会発表] ヒト血清アルブミンにおけるCys34-Cysteinylationの機序解明-肝硬変の影響- (2014)
  • 著者名/発表者名: 南雲恒平（D3）、今福匡司、山田尚之、渡邊博志、異島優、田中基彦、佐々木裕、小田切優樹、丸山徹
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会2014/3/27-30（熊本）
  • 発表場所: 熊本大学
• [学会発表] Human organic anion transporters function as a high-capacity transporter for p-cresyl sulfate (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Yoshiaki Sakaguchi, Ryusei Sugimoto, Yu Ishima, Ken-ichi Kaneko, Hiroshi Iwata, Masaki Otagiri and Toru Maruyama
  • 学会等名: 8th International Society on Uremia Research and Toxicity
  • 発表場所: Okinawa convention hall
  • 招待講演
• [学会発表] 尿毒素の酸化ストレス誘導を介したマウス骨格筋細胞障害作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 榎木裕紀（D2）、渡邊博志、異島 優、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学
• [学会発表] ヒト有機アニオントランスポーターは尿毒症物質p-クレジル硫酸の高容量性トランスポーターとして機能する（ (2013)
  • 著者名/発表者名: 杉本 龍星（D1）、渡邊 博志、坂口 義明、宮本 洋平、異島 優、金子 健一、岩田 宏、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第30回日本薬学会九州支部大会
  • 発表場所: 長崎国際大学
• [学会発表] Mechanism of enhanced cysteinylation of Cys34 in human serum albumin in chronic liver disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohei Nagumo (D3), Tadashi Imafuku, Naoyuki Yamada, Hiroshi Watanabe, Yu Ishima, Motohiko Tanaka, Yutaka Sasaki, Masaki Otagiri and Toru Maruyama
  • 学会等名: Asian Federation for Pharmaceutical Sciences 2013
  • 発表場所: Ramada Plaza Jeju Hotel
• [学会発表] MECHANISM OF ENHANCED CYSTEINYLATION OF Cys34 IN HUMAN SERUM ALBUMIN IN CHRONIC LIVER DISEASE (2013)
  • 著者名/発表者名: Kohei Nagumo（D3）, Tsuyosi Sugimori, Naoyuki Yamada, Hiroshi Watanabe, Yu Ishima, Motohiko Tanaka, Yutaka Sasaki, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第28回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
• [学会発表] TRANSPORT OF P-CRESYL SULFATE, A UREMIC TOXIN, VIA HUMAN ORGANIC ANION TRANSPORTER (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Yoshiaki Sakaguchi, Ryusei Sugimoto, Yu Ishima, Ken-ichi Kaneko, Hiroshi Iwata, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: 日本薬物動態学会 第28回年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
• [学会発表] 尿毒症物質p-クレジル硫酸の酸化ストレス誘導を介した尿細管障害作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志、宮本洋平、田中寿絵、異島 優、田中元子、松下和孝、深川雅史、小田切優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第58回日本透析医学会学術集会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] ESI-TOF MSを用いた透析患者由来ヒト血清アルブミンの翻訳後修飾解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 南雲恒平（D3）、杉森剛志、阿部貴弥、申 曽洙、渡邊博志、山田尚之、田中元子、松下和孝、小田切優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 第58回日本透析医学会学術集会総会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] 尿毒症物質p-クレジル硫酸の腎排泄過程におけるhOATsの関与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 坂口義明（B6）、渡邊博志、宮本洋平、異島 優、金子健一、岩田 宏、小田切 優樹、丸山 徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: ウインクあいち
• [図書] Albumin as a biomarker. Human serum albumin: Pharmaceutical and medical applications (2016)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Toru Maruyama
  • 総ページ数: 8
  • 出版者: Springer
• [図書] タンパク結合率の臨床的な意義を教えて下さい。 (2016)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志、丸山徹
  • 総ページ数: 5
  • 出版者: じほう
• [図書] 最新透析医療 先端技術との融合 CKD-MBDにおけるリン吸着薬の進歩と治療選択～リンと鉄の関連を含めて～ (2016)
  • 著者名/発表者名: 田中元子、伊藤和子、奥田智子、今福匡史、渡邊博志、丸山徹、小泉賢洋、角田隆俊、深川雅史
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医薬ジャーナル社
• [備考] 熊本大学薬学部薬剤学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [備考] 熊本大学薬学部薬剤学分野
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/