肝臓をモデルとした、発生・再生過程での組織幹細胞の性状変化の解析とその応用

• 研究課題/領域番号: 25460271
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 解剖学一般(含組織学・発生学)
• 研究機関: 札幌医科大学
• 研究代表者: 谷水 直樹 札幌医科大学, 医学部, 准教授 (00333386)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 組織幹細胞 / 肝臓 / 肝細胞 / 胆管上皮細胞 / 肝幹細胞 / 肝幹前駆細胞 / 分化可塑性 / 転写因子

研究成果の概要

肝臓の肝幹前駆細胞 (liver stem/progenitor cell; LPC)をEpCAM(+)細胞として分離し、その増殖・分化能を検討した。新生仔期のEpCAM(+)細胞は、高い増殖能と肝細胞への分化能を有していた。一方、発生が進むとEpCAM(+)細胞の肝細胞への分化能が著しく低下することが明らかになった。肝細胞への分化を抑制する分子として、発生とともにEpCAM(+)細胞で発現が上昇する転写因子grainyhead-like 2 (Grhl2)を同定した。Grhl2は肝細胞分化に必要なmiR122の発現を抑制することで、LPCの肝細胞分化を抑制していることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Intrahepatic bile ducts are developed through formation of homogeneous continuous liminal network and its dynamic rearrangement. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu N, Kaneko K, Itoh T, Ichinohe N, Ishii M, Mizuguchi T, Hirata K, Miyajima A, Mitaka T.
  • 雑誌名: Hepatology 巻: in press 号: 1 ページ: 175-188
  • DOI: 10.1002/hep.28521
  • 査読あり
• [雑誌論文] Downregulation of miR122 by grainyhead like-2 restricts the hepatocytic differentiation potential of adult liver progenitor cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu N, Kobayashi S, Ichinohe N, Mitaka T
  • 雑誌名: Development 巻: 141 号: 23 ページ: 4448-4456
  • DOI: 10.1242/dev.113654
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Soluble lutheran/basal cell adhesion molecule is detectable in plasma of hepatocellular carcinoma patients and modulates cellular interaction with laminin-511 in vitro (2014)
  • 著者名/発表者名: Kikkawa Y, Miwa T, Tanimizu N, Kadoya Y, Ogawa T, Katagiri F, Hozumi K, Nomizu M, Mizuguchi T, Hirata K, Mitaka T
  • 雑誌名: Experimental Cell Research 巻: 328 号: 1 ページ: 197-206
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2014.07.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Sry HMG box protein 9-positive (Sox9+) epithelial cell adhesion molecule-negative (EpCAM-) biphenotypic cells derived from hepatocytes are involved in mouse liver regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu N, Nishikawa Y, Ichinohe N, Akiyama H, Mitaka T.
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 11 ページ: 7589-7598
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.517243
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differentiation capacity of hepatic stem/progenitor cells isolated from D-galactosamine-treated rat livers. (2013)
  • 著者名/発表者名: Norihisa Ichinohe, Tanimizu N, Ooe H, Nakamura Y, Mizuguchi T, Hirata K, Kon J, Mitaka T
  • 雑誌名: Hepatology 巻: 57 号: 3 ページ: 1192-1202
  • DOI: 10.1002/hep.26084
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wnt5a Signaling Mediates Biliary Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kiyohashi K, Kamiya A, Sakamoto N, Nitta S, Yamanaka H, YoshinoK, Fujiki J, Murakawa M, Kusano-Kitazume A, Shimizu H, Okamoto R, Azuma S, Nakagawa M, Asahina Y, Tanimizu N, Kikuchi A, Nakauchi H, and *WatanabeM
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 2502-2513
  • DOI: 10.1002/hep.26293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of grainyhead-like 2 in the formation of functional tight junctions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu, N., Mitaka, T.
  • 雑誌名: Tissue Barrier 巻: 1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hepatic biliary epithelial cells acquire epithelial integrity but lose plasticity to differentiate into hepatocytes in vitro during development. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu N, Nakamura Y, Ichinohe N, Mizuguchi T, Hirata K, Mitaka T.
  • 雑誌名: J Cell Sci 巻: 126 ページ: 5239-5246
  • DOI: 10.1242/jcs.133082
  • 査読あり
• [学会発表] 成体の肝前駆細胞を用いたEx vivoでの機能的肝細胞の増幅 (2016)
  • 著者名/発表者名: 谷水 直樹
  • 学会等名: 第１５回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪市北区）
  • 年月日: 2016-03-17
• [学会発表] NotchとTGFbetaシグナルによる肝細胞の分化可塑性の制御 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷水 直樹
  • 学会等名: BMB
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市中央区）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 肝上皮細胞の分化可塑性の制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷水 直樹、西川 祐司、三高 俊広
  • 学会等名: 第２１回肝細胞研究会
  • 発表場所: 米子コンベンションセンター（鳥取県米子市）
  • 年月日: 2015-06-04
• [学会発表] 胆管構造の3次元解析の結果から肝組織形成の過程を考える (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷水直樹、金子洸太、伊藤暢、三高俊広
  • 学会等名: 第21回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: しいのき迎賓館、金沢市
  • 年月日: 2015-03-28
• [学会発表] 慢性肝障害時に誘導されるSox9(+)肝前駆細胞の組織再生への寄与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 谷水直樹、西川祐司、市戸義久、三高俊広
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-21
• [学会発表] 骨髄間葉系幹細胞移植によるRetrorsine/部分肝切除モデルラット肝再生促進機序の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石井雅之、市戸義久、木野潤一、谷水直樹、三高俊広
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-21
• [学会発表] 障害肝由来Thy1陽性細胞移植における内在性肝前駆細胞増殖機構の解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 市戸義久、石井雅之、木野潤一、今純子、谷水直樹、三高俊広
  • 学会等名: 第14回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2015-03-19 – 2015-03-21
• [学会発表] 転写因子Grhl2によるマウス胆管上皮細胞の分化可塑性の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷水 直樹、小林 誠司、三高 俊広
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜、横浜市
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] Lineage plasticity of cholangiocytes and hepatocytes in liver regeneration. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu N, Nishikawa Y, Mitaka T.
  • 学会等名: 第18回日本肝臓学会大会
  • 発表場所: ポートピアホテル、神戸市
  • 年月日: 2014-10-23 – 2014-10-25
• [学会発表] マウス肝臓の胆管形成過程の3次元的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷水直樹、金子洸太、伊藤暢、三高俊広
  • 学会等名: 第87回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館、京都市
  • 年月日: 2014-10-14 – 2014-10-16
• [学会発表] Thy1陽性細胞移植における内在性肝前駆細胞増殖機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 市戸義久、石井雅之、今純子、谷水直樹、三高俊広
  • 学会等名: 第47回北海道病理談話会
  • 発表場所: 旭川グランドホテル、旭川市
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] 細胞移植と内在性肝前駆細胞の増殖 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三高俊広、市戸義久、石井雅之、谷水直樹
  • 学会等名: 第21回日本肝臓医生物学研究会
  • 発表場所: 天神の湯、静岡市
  • 年月日: 2014-10-04
• [学会発表] Molecular mechanisms defining the lineage plasticity of cholangiocytes. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu N, Mitaka T.
  • 学会等名: FASEB Summer Research Conference
  • 発表場所: Keystone, CO, USA
  • 年月日: 2014-07-06 – 2014-07-11
• [学会発表] マウス胆管形成過程の3次元的解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷水直樹、金子洸太、伊藤暢、三高俊広
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学、東京都文京区
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] Thy1陽性細胞移植におけるレシピエント由来肝前駆細胞増殖機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 市戸義久、石井雅之、今純子、谷水直樹、三高俊広
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学、東京都文京区
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] 胆管上皮細胞の分化能を制御する分子メカニズムの解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林誠司、谷水直樹、三高俊広
  • 学会等名: 第21回肝細胞研究会
  • 発表場所: 東京医科歯科大学、東京都文京区
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-28
• [学会発表] 障害肝由来Thy1陽性細胞における肝再生機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 市戸義久、石井雅之、今純子、谷水直樹、三高俊広
  • 学会等名: 第５０回日本肝臓学会総会
  • 発表場所: ホテルニューオータニ、東京都千代田区
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-30
• [学会発表] 障害肝由来Thy1陽性細胞移植における肝再生機構の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 市戸義久、石井雅之、今純子、谷水直樹、三高俊広
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島国際会議場、広島市
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 細胆管反応を伴うマウス障害肝臓に出現する肝前駆細胞の増殖および分化能の解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷水 直樹
  • 学会等名: 第１３回日本再生医療学会総会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Lineage plasticity of cholangiocytes and hepatocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷水 直樹、三高 俊広
  • 学会等名: The 20th Annual Meeting of the Japanese Society for the Research of Hepatic Cells.
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 細胆管反応を伴うマウス障害肝臓に出現する肝前駆細胞の性状解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷水 直樹
  • 学会等名: 第４６回北海道病理談話会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 肝臓の上皮細胞の分化可塑性および組織形成を制御する分子メカニズムの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷水 直樹
  • 学会等名: ２０１３年度日本生化学会北海道支部 日本生物物理学会北海道支部 北海道分子生物学研究会合同シンポジウム 生命現象の分子レベルでの解明
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [学会発表] 転写因子grainyhead like-2による上皮細胞の形態形成および分化可塑性の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 谷水 直樹、三高 俊広
  • 学会等名: 第３６回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
• [図書] “Laminins: Structure, Biological Activity and Role in Disease” (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanimizu, N., Kikkawa, Y., Mitaka, T.
  • 総ページ数: 156
  • 出版者: Nova Publisher
• [備考] 札幌医科大学医学部附属フロンティア医学研究所組織再生学部門
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canpath/Tissue_Development_%26_Regeneration/Tissue_Devel%26Regen.html
• [備考] 札幌医科大学フロンティア医学研究所 組織再生学部門
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canpath/Tissue_Development_%26_Regeneration/Tissue_Devel%26Regen.html
• [備考] 札幌医科大学フロンティア医学研究所組織再生学部門
  • URL: http://web.sapmed.ac.jp/canpath/Tissue_Development_%26_Regeneration/Tissue_Devel%26Regen.html