アルツハイマー病の根本治療薬開発を目指した「アミロイド仮説」の再検証

• 研究課題/領域番号: 25460341
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 埼玉医科大学
• 研究代表者: 丸山 敬 埼玉医科大学, 医学部, 教授 (30211577)
• 研究分担者: 吉川 圭介 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (10435860) ; 柳下 聡介 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 神経研究所 疾病研究第五部, 室長 (30585592) ; 淡路 健雄 埼玉医科大学, 医学部, 准教授 (60297546)
• 連携研究者: 近藤 隆一郎 九州大学, 農学研究科, 教授 (80091370) ; 清水 邦義 九州大学, 農学研究科, 教授 (20346836)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: アルツハイマー病 / アミロイドβタンパク質 / タウタンパク質 / タウ / 天然化合物 / 野生型マウス / 生活習慣病 / 天然由来成分

研究成果の概要

アルツハイマー病に関しては，アミロイドベータタンパク質（Aβ）の蓄積に端を発し，リン酸化タウの蓄積，神経細胞死が起きるという「アミロイド仮説」が人口に膾炙しているが，仮説提唱から10年以上が経ち，再検証が必要である。私たちは，Aβの産生が増えるモデル，リン酸化タウの増加するモデルを作成し，解析を行った。いずれも遺伝子改変によらないモデルである。前者は天然資源由来成分の投与によるが，現時点では，行動異常等は認められなかった。一方，後者に関しては，睡眠時無呼吸症候群のモデルであり，遺伝子発現解析により，加齢と関係していることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Treatment of intermittent hypoxia increases phosphorylated tau in the hippocampus via biological processes common to aging. (2017)
  • 著者名/発表者名: Yagishita S, Suzuki S, Yoshikawa K, Iida K, Hirata A, Suzuki M, Takashima A, Maruyama K, Hirasawa A, Awaji T.
  • 雑誌名: Mol Brain 巻: 10 号: 1 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1186/s13041-016-0282-7
  • NAID: 120005971848
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Excitotoxicity-induced prostaglandin D2 production induces sustained microglial activation and delayed neuronal death. (2017)
  • 著者名/発表者名: Iwasa K, Yamamoto S, Yagishita S, Maruyama K, Yoshikawa K.
  • 雑誌名: J Lipid Res. 巻: 58 号: 4 ページ: 649-655
  • DOI: 10.1194/jlr.m070532
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Perturbed Calcineurin-NFAT Signaling Is Associated with the Development of Alzheimer's Disease. (2016)
  • 著者名/発表者名: Asai M, Kinjo A, Kimura S, Mori R, Kawakubo T, Shirotani K, Yagishita S, Maruyama K, Iwata N.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull. 巻: 39 ページ: 1646-1652
  • NAID: 130005598494
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycogen Synthase Kinase 3β-mediated Phosphorylation in the Most C-terminal Region of Protein Interacting with C Kinase 1 (PICK1) Regulates the Binding of PICK1 to Glutamate Receptor Subunit GluA2 (2015)
  • 著者名/発表者名: Yagishita S, Murayama M, Ebihara T, Maruyama K, Takashima A
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 290 号: 49 ページ: 29438-48
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.619668
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Cyclic phosphatidic acid treatment suppress cuprizone-induced demyelination and motor dysfunction in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Gotoh M, Kawamura Y, Yamashina K, Yagishita S, Awaji T, Tanaka M, Maruyama K, Murakami-Murofushi K, Yoshikawa K.
  • 雑誌名: European Journal of Pharmacology 巻: 741 ページ: 17-24
  • DOI: 10.1016/j.ejphar.2014.07.040
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prostaglandin F2α FP receptor inhibitor reduces demyelination and motor dysfunction in a cuprizone-induced multiple sclerosis mouse model (2014)
  • 著者名/発表者名: Iwasa K, Yamamoto S, Takahashi M, Suzuki S, Yagishita S, Awaji T, Maruyama K, Yoshikawa K
  • 雑誌名: Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids 巻: 91 号: 5 ページ: 175-182
  • DOI: 10.1016/j.plefa.2014.08.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A drug screening platform for Alzheimer's disease with intracellular Aβ oligomers using patient-specific iPSCs (2013)
  • 著者名/発表者名: Kondo, T., (他24名), Murakami, K., Irie, K., Klein, W. L., Mori, H., Asada, T., Takahashi, R., Iwata, N., Yamanaka, S., Inoue, H
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 12 号: 4 ページ: 487-496
  • DOI: 10.1016/j.stem.2013.01.009
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Excitotoxicity-induced immediate surge in hippocampal prostanoid production has latent effects that promote chronic progressive neuronal death. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K., Kita Y., Furukawa A., Kawamura N., Hasegawa-Ishii S., Chiba Y., Takei S., Maruyama K., Shimizu T., Shimada A.
  • 雑誌名: Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids. 巻: 88(5) 号: 5 ページ: 373-381
  • DOI: 10.1016/j.plefa.2013.02.007
  • 査読あり
• [学会発表] Cyclic phosphatidic acid derivative is a novel drug candidate for multiple sclerosis (2017)
  • 著者名/発表者名: K. Yoshikawa, S. Yamamoto, K. Yamashina, K. Iwasa, M. Gotoh, M. Suzuki, K. Maruyama, K. Murakami-Murofushi
  • 学会等名: 第90回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 長崎県長崎市
  • 年月日: 2017-03-15
• [学会発表] 食事性肥満の世代間伝達が認知機能に及ぼす影響 (2017)
  • 著者名/発表者名: 吉川圭介、江口寧々、岩佐健介、山本梓司、丸山敬、平澤明
  • 学会等名: 第26回 神経行動薬理若手研究者の集い
  • 発表場所: 福岡県福岡市
  • 年月日: 2017-03-14
• [学会発表] 内在性リン酸化タウ増加モデルのマイクロアレイ解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 栁下聡介，鈴木星也，吉川圭介，飯田桂子，平田理子，鈴木正彦，高島明彦，丸山敬，平澤明，淡路健雄
  • 学会等名: 第35回 日本認知症学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2016-12-01
• [学会発表] GSK-3β-mediated phosphorylation of PICK1 regulates the GluA2-PICK1 interaction, Society for Neuroscience (2016)
  • 著者名/発表者名: Sosuke Yagishita, Miyuki Murayama, Tomoe Ebihara, Kei Maruyama, Akihiko Takashima
  • 学会等名: Society for Neuroscience
  • 発表場所: U.S.A., San Diego
  • 年月日: 2016-11-12
  • 国際学会
• [学会発表] Cyclic phosphatidic acid derivative is a novel drug candidate for multiple sclerosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Keisuke Yoshikawa, Shinji Yamamoto, Mari Gotoh, Takabumi Shimizu, Miho Hashimoto, Kota Yamashina, Masahiko Suzuki, Kei Maruyama, Kimiko Murakami-Murofushi
  • 学会等名: 14th Meeting of the Asian-Pacific Society for NEUROCHEMISTRY
  • 発表場所: MALAYSIA,KUALA LUMPUR
  • 年月日: 2016-08-27
  • 国際学会
• [学会発表] GSK-3βが関与するPICK1のリン酸化は，GluA2との結合を制御する (2016)
  • 著者名/発表者名: 柳下聡介，村山美由紀，海老原朋江，丸山敬，高島明彦
  • 学会等名: 第39回 日本神経科学大会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市
  • 年月日: 2016-07-20
• [学会発表] 多発性硬化症の新規治療薬候補・環状ホスファチジン酸誘導体 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本梓司、清水嘉文、後藤真理、橋本真歩、山科孝太、岩佐健介、丸山敬、室伏きみ子、吉川圭介
  • 学会等名: 第58回 日本資質生化学会
  • 発表場所: 秋田県秋田市
  • 年月日: 2016-06-09
• [学会発表] 興奮毒性誘発遅発性神経細胞死におけるプロスタグランジンの生理活性解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 吉川圭介，山本梓司，丸山敬，岩佐健介
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-03-11
• [学会発表] 内在性タウのリン酸化亢進モデルマウスのマイクロアレイ解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 柳下聡介，淡路健雄，鈴木星也，飯田桂子，平田理子，鈴木正彦，丸山敬，平澤明
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] 多発性硬化症の新規治療薬候補ー環状ホスファチジン酸誘導体 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山本梓司，清水嘉文，後藤真里，丸山敬，室伏きみ子，吉川圭介
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] 口腔内細菌の多発性硬化症への影響 (2016)
  • 著者名/発表者名: 岩佐健介，山本梓司，山科孝太，丸山敬，吉川圭介
  • 学会等名: 第89回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2016-03-10
• [学会発表] Cyclic phosphatidic acid treatment suppress cuprizone-induced demyelination and motor dysfunction (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Gotoh M, Kawamura Y, Yagishita S, Awaji T, Tanaka M, Maruyama K, Murakami-Murofushi K, Yoshikawa K
  • 学会等名: ECTRIMS (European committee for treatment and research in Multiple Sclerosis)
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 年月日: 2015-10-07
• [学会発表] 2-Carba-cyclic phosphatidic acid, a chemically synthesized cyclic phosphatidic acid derivative, is a novel drug candidate for multiple sclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Shinji Yamamoto, Yoshibumi Shimizu, Mari Gotoh, Kei Maruyama, Kimiko Murakami-Murofushi, Keisuke Yoshikawa
  • 学会等名: 第57回日本神経化学会大会
  • 発表場所: さいたま市（ソニックシティ）
  • 年月日: 2015-09-13
• [学会発表] 口腔内細菌の多発性硬化症への影響 (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉川圭介、山本梓司、山科孝太、岩佐健介、丸山敬、田名求
  • 学会等名: 第132回日本薬理学会関東支部会
  • 発表場所: 浦安市（明海大学）
  • 年月日: 2015-07-04
• [学会発表] プロスタグランジンF2α FPレセプター阻害は多発性硬化症モデルマウスの神経脱髄と運動障害を改善する (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩佐健介、山本梓司、高橋茉莉香、鈴木星也、柳下聡介、淡路健雄、丸山敬、吉川圭介
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京都（一橋大学）
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] Prostaglandin F2α FP receptor inhibitor reduces demyelination and motor dysfunction in a cuprizone-induced multiple sclerosis mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: 岩佐健介、山本梓司、高橋茉莉香、鈴木星也、柳下聡介、淡路健雄、丸山敬、吉川圭介
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] 内在性タウのリン酸化亢進モデルマウスはアルツハイマー病様の表現型を呈する (2015)
  • 著者名/発表者名: 柳下聡介，鈴木星也，鈴木正彦，丸山敬，平澤明，淡路健雄
  • 学会等名: 第88回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2015-03-20
• [学会発表] Prostaglandin F2α FP receptor inhibitor reduce demyelination and motor dysfunction in a cuprizone-induced multiple sclerosis mouse model (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasa K, Yamamoto S, Takahashi M, Suzuki S, Yagishita S, Awaji T, Maruyama K, Yoshikawa K
  • 学会等名: PLM2015 (Phospholipase and other lipid mediators)
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Cyclic phosphatidic acid treatment suppress cuprizone-induced demyelination and motor dysfunction (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto S, Gotoh M, Kawamura Y, Yamashina K, Yagishita S, Awaji T, Tanaka M, Maruyama K, Murakami-Murofushi K, Yoshikawa K
  • 学会等名: PLM2015 (Phospholipase and other lipid mediators)
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-02-10 – 2015-02-12
• [学会発表] Prostaglandin F2a FP receptor inhibitor suppress demyelination and motor dysfunction in a cuprizone-induced multiple sclerosis mouse model. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshikawa K, Iwasa K, Yamamoto S, Maruyama K.
  • 学会等名: Neuroscience 2014
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Establishment of a non-transgenic mouse model of neurodegenerative diseases with accelerated phosphorylation of endogenous tau (2014)
  • 著者名/発表者名: Sosuke Yagishita, Seiya Suzuki, Takeo Awaji, Keisuke Yoshikawa, Masahiko Suzuki, Akira Hirasawa, Kei Maruyama
  • 学会等名: 第12回 RCGM フロンティア国際シンポジウム
  • 発表場所: 埼玉医科大学日高キャンパス（埼玉県日高市）
  • 年月日: 2014-10-31 – 2014-11-01
• [学会発表] リン酸化タウが増加する新規モデルマウスの作製及びその解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 栁下聡介，鈴木星也，淡路健雄，平澤明，鈴木正彦，丸山敬
  • 学会等名: 日本薬理学会関東部会（第131回）
  • 発表場所: 横浜市立大学福浦キャンパス（横浜市金沢区）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] Establishment of a new mouse model with accelerated phosphorylation of endogenous tau (2014)
  • 著者名/発表者名: Seiya Suzuki, Sosuke Yagishita, Ayaka Sorimachi, Maya Moriizumi, Takeo Awaji, Masahiko Suzuki, Kei Maruyama
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 宮城県 仙台市
• [学会発表] Effect of extract X for working memory performance and amyloid-β protein in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: 岩佐健介、譚慧、緑川沙也華、根本みく、水嶋麻未、吉川圭介、清水邦義、丸山敬
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 宮城県 仙台市
• [学会発表] 脱髄疾患におけるアラキドン酸カスケードの寄与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本梓司、吉川圭介、Sara Palumbo、Francesca Bosetti、丸山敬
  • 学会等名: 平成25年度日本生化学会関東支部会
  • 発表場所: 甲府市 山梨大学
• [学会発表] 脱髄疾患におけるアラキドン酸カスケードの寄与 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉川圭介、Sara Palumbo、山本梓司、高橋茉莉香、丸山敬、Francesca Bosetti
  • 学会等名: 第55回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 宮城県松島
• [学会発表] 内在性タウのリン酸化亢進マウスモデルの作製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木星也，柳下聡介，淡路健雄，鈴木正彦，丸山敬
  • 学会等名: 日本生化学会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
• [学会発表] 間歇的低酸素負荷による内在性タウのリン酸化亢進モデルマウスの作製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木星也，柳下聡介，淡路健雄，鈴木正彦，丸山敬
  • 学会等名: 第129回 日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 順天堂大学（本郷キャンパス）
• [学会発表] 野生型マウスを用いた内在性タウのリン酸化亢進モデルマウスの作製 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鈴木星也，柳下聡介，淡路健雄，鈴木正彦，丸山敬
  • 学会等名: 日本認知症学会
  • 発表場所: 長野県 松本市
• [図書] 医薬系のための 生物学 [Kindle版] (2015)
  • 著者名/発表者名: 丸山 敬, 松岡 耕二
  • 出版者: 裳華房
• [図書] 休み時間の薬理学 第2版 (2015)
  • 著者名/発表者名: 丸山 敬，松岡 耕二
  • 総ページ数: 240
  • 出版者: 講談社
• [図書] これだけは知っておきたい認知症Q&A55 (2014)
  • 著者名/発表者名: 丸山 敬
  • 総ページ数: 197
  • 出版者: ウェッジ
• [図書] 最新カラー図解 はじめての薬理学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 丸山 敬
  • 総ページ数: 256
  • 出版者: ナツメ社
• [図書] 医薬系のための 生物学 (2013)
  • 著者名/発表者名: 丸山 敬，松岡 耕二
  • 総ページ数: 220
  • 出版者: 裳華房
• [産業財産権] タウタンパク質のリン酸化が亢進された非ヒトモデル動物の製造方法 (2013)
  • 発明者名: 栁下聡介，鈴木正彦，淡路健雄，吉川圭介，丸山敬，鈴木星也
  • 権利者名: 学校法人埼玉医科大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2013-130358
  • 出願年月日: 2013-06-21