遺伝子ネットワークによる形質細胞分化の調節プロセスの解明

• 研究課題/領域番号: 25460352
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 武藤 哲彦 東北大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80343292)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 転写因子 / Bach2 / B cell / B細胞 / 形質細胞 / クラススイッチ

研究成果の概要

液性免疫応答を司るBリンパ球は、抗原により活性化されると抗体を分泌する形質細胞へ最終分化を遂げる。この過程でクラススイッチ反応により、抗体のアイソタイプが変換される。これらの応答は遺伝子ネットワークにより制御される。その変化は、個々の細胞で確率的に生じると考えられていた。本研究では、シングルセルレベルで遺伝子ネットワークの変化を解析した。その結果、遺伝子ネットワークの調節はBach2の発現量に依存することを解明した。

研究成果

• [国際共同研究] National Institutes of Health(米国)
• [雑誌論文] Epigenetic Regulation of the Blimp-1 Gene (Prdm1) in B Cells Involves Bach2 and Histone Deacetylase 3* (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H
  • 雑誌名: JBC 巻: 291 号: 12 ページ: 6316-6330
  • DOI: 10.1074/jbc.m116.713842
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The transcription factor Bach2 is phosphorylated at multiple sites in murine B cells but a single site prevents its nuclear localization (2016)
  • 著者名/発表者名: Ando R, Shima H, Tamahara T, Sato Y, Watanabe-Matsui M, Kato H, Sax N, Motohashi H, Taguchi K, Yamamoto M, Nio M, Maeda T, Ochiai K, Muto A, Igarashi K
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 291 号: 4 ページ: 1826-1840
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.661702
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Mitochondrial function provides instructive signals for activation-induced B cell fates (2015)
  • 著者名/発表者名: Kyoung-Jin Jang, Hiroto Mano, Koji Aoki, Tatsunari Hayashi, Yukiko Nambu, Eri Hara, Katsu Takahashi, Katsuhiko Itoh, Shigeru Taketani, Kazuhiko Igarashi, Akira Shimizu and Manabu Sugai
  • 雑誌名: Nature Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 6750-6750
  • DOI: 10.1038/ncomms7750
  • NAID: 120005595832
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Heme binds to an intrinsically disordered region of Bach2 and alters its conformation (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Watanabe-Matsui, T. Matsumoto, T. Matsui, M. Ikeda-Saito, A. Muto, K. Murayama, and K. Igarashi
  • 雑誌名: Archives of Biochemistry and Biophysics 巻: 565巻 ページ: 25-31
  • DOI: 10.1016/j.abb.2014.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The transcription repressors Bach2 and Bach1 promote B cell development by repressing myeloid program. (2014)
  • 著者名/発表者名: Itoh-Nakadai A, Hikota R, Muto A, Kometani K, Matsui-Watanabe M, Sato Y, Kobayashi M, Nakamura A, Miura Y, Yano Y, Tashiro S, Sun J, Ikawa T, Ochiai K, Kurosaki T, and Igarashi K.
  • 雑誌名: Nature Immunol. 巻: 15 号: 12 ページ: 1171-1180
  • DOI: 10.1038/ni.3024
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association between BACH2 expression and clinical prognosis in diffuse large B-cell lymphoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ichikawa, S., Fukuhara, N., Katsushima, H., Takahashi, T., Yamamoto, J., Yokoyama, H., Sasaki, O., Fukuhara, O., Nomura, J., Ishizawa, K., Ichinohasama, R., Muto, A., Igarashi, K., and Harigae, H.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: in press 号: 4 ページ: 437-444
  • DOI: 10.1111/cas.12361
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Transcription repressor Bach2 is required for pulmonary surfactant homeostasis and alveolar macrophage function (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Ebina-Shibuya R, Itoh-Nakadai A, Muto A, Shima H, Saigusa D, Aoki J, Ebina M, Nukiwa T, Igarashi K.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 210 号: 11 ページ: 2191
  • DOI: 10.1084/jem.20130028
  • 査読あり
• [雑誌論文] Over-expression of BACH2 is related to ongoing somatic hypermutation of the immunoglobulin heavy chain gene variable region of de novo diffuse large B-cell lymphoma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kikuchi T, Tokunaka M, Kikuti YY, Carreras J, Ogura G, Takekoshi S, Kojima M, Ando K, Hashimoto Y, Abe M, Takata K, Yoshino T, Muto A, Igarashi K, Nakamura N.
  • 雑誌名: Pathol Int 巻: 63 号: 7 ページ: 339-344
  • DOI: 10.1111/pin.12076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bach2 maintains T cells in a naive state by suppressing effector memory-related genes (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsukumo, S., Unno, M., Muto, A., Takeuchi, A., Kometani, K., Kurosaki, T., Igarashi, K., Saito, T
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 巻: 110 号: 26 ページ: 10735-40
  • DOI: 10.1073/pnas.1306691110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bach2 represses effector programmes to stabilize Treg-mediated immune homeostasis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Roychoudhuri, R., Hirahara, K., Mousavi, K., Clever, D., Klebanoff, C. A., Bonelli, M., Sciume, G., Zare, H., Vahedi, G., Dema, B., Yu, Z., Liu, H., Takahashi, H., Rao, M., Muranski, P., Crompton, J. G., Punkosdy, G., Muto, A., Igarashi, K., et al.
  • 雑誌名: Nature 巻: 498 号: 7455 ページ: 506-510
  • DOI: 10.1038/nature12199
  • 査読あり
• [学会発表] 天然変性ハブタンパク質Bach2のヘムによる制御 (2016)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲彦
  • 学会等名: よこはまNMR研究会第54回ワークショップ
  • 発表場所: 横浜（理化学研究所横浜事業所 交流棟ホール）
  • 年月日: 2016-01-08
  • 招待講演
• [学会発表] B細胞活性化応答を制御する遺伝子ネットワークのシングルセル解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲彦
  • 学会等名: RIMS研究集会「生物現象におけるパターン形成と数理」
  • 発表場所: 京都（京都大学 数理解析研究所）
  • 年月日: 2015-10-21
  • 招待講演
• [学会発表] Bach2の発現量による活性化B細胞の運命決定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲彦
  • 学会等名: CREST研究会
  • 発表場所: 宮城県 仙台市 東北大学
  • 年月日: 2014-12-24
• [学会発表] Bach2の発現量が活性化B細胞の運命を決定する (2014)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲彦、落合恭子、黒崎知博、五十嵐和彦
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神奈川県 横浜市 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] Bach2 and HDAC3 repress Blimp-1 gene expression in B cells through the histone deacetylation (2014)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲彦、田中 拡、落合恭子、加藤恭丈、仁尾正記、五十嵐和彦
  • 学会等名: Cold Spring Harbor Asia Conference: Frontiers of Immunology in Health and Diseases
  • 発表場所: Suzhou, China（蘇州、中国）
  • 年月日: 2014-09-02
• [学会発表] B細胞レセプターシグナルによる細胞増殖と生存応答でのBach2の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 武藤哲彦、三浦佑一、諸岡瑞穂、五十嵐和彦
  • 学会等名: 冬の若手ワークショップ2014
  • 発表場所: 群馬県、安中市
• [学会発表] Bach2, HDAC3 and Rif1 repress Blimp-1 gene expression in B cells through the deacetylation of histone H3 K9 (2013)
  • 著者名/発表者名: 田中 拡、武藤哲彦、落合恭子、ブリドン アンドレイ、加藤恭丈、仁尾正記、五十嵐和彦
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 兵庫県、神戸市
• [備考] 東北大学医学系研究科・生物化学分野（教授・五十嵐和彦）
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/
• [備考] 東北大学医学系研究科・生物化学分野
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/index.php
• [備考] 東北大学医学系研究科・生物化学分野（教授・五十嵐和彦）
  • URL: http://www.biochem.med.tohoku.ac.jp/
• [産業財産権] 抗リン酸化Bach2抗体及び抗腫瘍免疫活性化剤のスクリーニング方法 (2015)
  • 発明者名: 五十嵐和彦他8名
  • 権利者名: 東北大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2015-219945
  • 出願年月日: 2015-11-09