細胞内リン酸化シグナルによるNMJ形成・維持の制御機構

• 研究課題/領域番号: 25460357
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 手塚 徹 東京大学, 医科学研究所, 助教 (50312319)
• 連携研究者: 山梨 裕司 東京大学, 医科学研究所, 教授 (40202387)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 神経科学 / 神経筋接合部 / シグナル伝達 / 神経筋疾患 / 神経筋シナプス / 筋無力症

研究成果の概要

我々の呼吸や運動に不可欠の構造である神経筋接合部(Neuromuscular junction: NMJ)の形成・維持には骨格筋特異的な受容体型チロシンリン酸化酵素MuSKが必須である。このMuSKの活性化には運動神経由来のMuSK活性化因子AgrinによるMuSKの共受容体Lrp4を介する活性化と骨格筋蛋白質Dok-7による細胞内からの活性化が必要であるが、本研究において、Dok-7によるMuSK活性化にはLrp4が重要であることを見出した。また、出生後のNMJの維持において、dok-7遺伝子の正常な発現レベルが必要であることも見出した。

研究成果

• [雑誌論文] Postnatal knockdown of dok-7 gene expression in mice causes structural defects in neuromuscular synapses and myasthenic pathology (2016)
  • 著者名/発表者名: Eguchi T, Tezuka T, Miyoshi S, and Yamanashi Y
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 印刷中 号: 6 ページ: 670-676
  • DOI: 10.1111/gtc.12370
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] The MuSK-activator agrin has a separate role essential for postnatal maintenance of neuromuscular synapses (2014)
  • 著者名/発表者名: Tohru Tezuka, Akane Inoue, Taisuke Hoshi, Scott D. Weatherbee, Robert W. Burgess, Ryo Ueta, and Yuji Yamanashi
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 111 号: 46 ページ: 16556-16561
  • DOI: 10.1073/pnas.1408409111
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DOK7 gene therapy benefits mouse models of diseases characterized by defects in the neuromuscular junction (2014)
  • 著者名/発表者名: Sumimasa Arimura, Takashi Okada, Tohru Tezuka, Tomoko Chiyo, Yuko Kasahara, Toshiro Yoshimura, Masakatsu Motomura, Nobuaki Yoshida, David Beeson, Shin’ichi Takeda, Yuji Yamanashi
  • 雑誌名: Science 巻: 345 号: 6203 ページ: 1505-1508
  • DOI: 10.1126/science.1250744
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mesdc2 plays a key role in cell-surface expression of Lrp4 and postsynaptic differentiation in myotubes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshi T, Tezuka T, Yokoyama K, Iemura S-I, Natsume T, and Yamanashi Y
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 587 号: 23 ページ: 3749-3754
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2013.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protocadherin 17 regulates presynaptic assembly in topographic corticobasal Ganglia circuits (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshina N, Tanimura A, Yamasaki M, Inoue T, Fukabori R, Kuroda T, Yokoyama K, Tezuka T, Sagara H, Hirano S, Kiyonari H, Takada M, Kobayashi K, Watanabe M, Kano M, Nakazawa T, Yamamoto T
  • 雑誌名: Neuron 巻: 78(5) 号: 5 ページ: 839-854
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.03.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] An adaptor protein complex of FRS2beta and CIN85/CD2AP provides a novel mechanism for ErbB2/HER2 protein downregulation (2013)
  • 著者名/発表者名: 後藤 典子
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 104 号: 3 ページ: 345-352
  • DOI: 10.1111/cas.12086
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] 神経筋接合部の出生後の維持におけるAgrinの新たな役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 手塚徹、井上茜、星太輔、Weatherbee SD、Burgess RW、植田亮、山梨裕司
  • 学会等名: 日本筋学会
  • 発表場所: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター（東京都小平市）
  • 年月日: 2015-08-08
• [備考] 発表論文解説（東京大学医科学研究所）
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/imsut/jp/research/papers/post_58.php
• [備考] 主な研究成果（東京大学医科学研究所腫瘍抑制分野）
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/genetics/html/Research.html