免疫疲弊を起こす、病的PD-1発現機構の解析

• 研究課題/領域番号: 25460363
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 慶應義塾大学 (2015); 京都大学 (2013-2014)
• 研究代表者: 竹馬 俊介 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (50437208)
• 連携研究者: 宮地 均 京都大学, ウイルス研究所, 技術専門職員 (90599200)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 免疫寛容 / 自己免疫 / がん免疫 / 抑制レセプター / Ｔ細胞 / 抑制受容体 / PD-1 / T細胞 / 遺伝子改変マウス / 免疫疲弊 / 新規マウスモデル

研究成果の概要

ＰＤ－１分子は、Ｔリンパ球の活性化に伴って発現し、免疫の過剰な活性化による自己組織の傷害を防止するために役立っている。がんや慢性感染症における免疫反応においては、長引く免疫応答の間にＰＤ－１の過剰な発現が誘導され、有用な免疫反応を抑制することがわかっている。当研究では遺伝子改変マウスを用い、ＰＤ－１が過剰に発現する仕組みを明らかにしようと試みた。結果、①ＰＤ－１の発現を詳細に解析するためのレポーターマウスを作成し、②サイトカインレセプターのシグナルでＰＤ－１が抑制されることを示した。また、③ＰＤ－１がマクロファージの抑制を通じて免疫反応を制御することなどを明らかにすることが出来た。

研究成果

• [雑誌論文] Basics of PD-1 in self-tolerance, infection, and cancer immunity. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shunsuke Chikuma
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: Feb 10
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Innate-like function of memory Th17 cells for enhancing endotoxin-induced acute lung inflammation through IL-22. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi R, Chikuma S, Shichita T, Morita R, Sekiya T, Ouyang W, Ueda T, Seki H, Morisaki H, Yoshimura A
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: Dec 8
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Safety and Anti-tumor Activity of Anti–PD-1 Antibody (Nivolumab: ONO-4538/BMS-936558) in Patients with Platinum-resistant Ovarian Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hamanishi, J., M. Mandai, T. Ikeda, M. Minami, A. Kawaguchi, T. Murayama, M. Kanai, Y. Mori, S. Matsumoto, S. Chikuma, N. Matsumura, K. Abiko, T. Baba, K. Yamaguchi, A. Ueda, Y. Hosoe, S. Morita, M. Yokode, A. Shimizu, T. Honjo, I. Konishi.
  • 雑誌名: J Clin Oncol 巻: 33 号: 34 ページ: 4015-22
  • DOI: 10.1200/jco.2015.62.3397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tyrosine 201 of the cytoplasmic tail of CTLA-4 critically affects T regulatory cell suppressive function (2014)
  • 著者名/発表者名: Stumpf M, Zhou X, Chikuma S, Bluestone JA
  • 雑誌名: Eur. J. Immunol. 巻: 44 号: 6 ページ: 1737-1746
  • DOI: 10.1002/eji.201343891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation-induced cytidine deaminase is dispensable for virus-mediated liver and skin tumor development in mouse models. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nguyen T, Xu J, Chikuma S, Hiai H, Kinoshita K, Moriya K, Koike K, Marcuzzi GP, Pfister H, Honjo T, Kobayashi M.
  • 雑誌名: Int Immunol 巻: 26 号: 7 ページ: 397-406
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu040
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Programmed cell death 1 inhibits inflammatory helper T-cell development through controlling the innate immune response. (2013)
  • 著者名/発表者名: Rui Y, Honjo T, Chikuma S
  • 雑誌名: PNAS 巻: 110 号: 40 ページ: 16073-8
  • DOI: 10.1073/pnas.1315828110
  • NAID: 120005324915
  • 査読あり
• [雑誌論文] A rheostat for immune responses: the unique properties of PD-1 and their advantages for clinical application. (2013)
  • 著者名/発表者名: Taku Okazaki, Shunsuke Chikuma, Yoshiko Iwai, Sidonia Fagarasan, Tasuku Honjo.
  • 雑誌名: Nat. Immunol. 巻: 14 号: 12 ページ: 1212-1218
  • DOI: 10.1038/ni.2762
  • NAID: 120005527992
  • 査読あり
• [学会発表] Analysis of PD-1 expression and function on innate immune cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Chikuma S, Honjo T
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] PD-1 inhibits inflammatory helper T-cell development through controlling the innate immune response (2013)
  • 著者名/発表者名: Rui Y, Honjo T, Chikuma S
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 千葉
• [備考] 免疫のブレーキPD-1が、自然免疫反応の調節によって免疫難病の発症を抑制することを解明
  • URL: http://www.kyoto-u.ac.jp/ja/news_data/h/h1/news6/2013/130917_2.htm