骨格筋におけるインスリン抵抗性惹起を引き起こす分子メカニズムの解析

• 研究課題/領域番号: 25460365
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 伊集院 壮 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教 (00361626)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: SKIP / 骨格筋 / インスリンシグナル / インスリン抵抗性 / 小胞体ストレス / GRP78 / ２型糖尿病 / 筋小胞体 / ＰＩＰ３ / 糖尿病 / インスリン / 小胞体

研究成果の概要

2型糖尿病は骨格筋をはじめとする末梢組織でのインスリン抵抗性の誘導とそれにともなう糖代謝能の低下が原因で起こる疾患である。本研究では、ホスホイノシチドホスファターゼSKIPが、骨格筋において小胞体ストレスとインスリンシグナル、そしてインスリン抵抗性を結ぶ分子であることを初めて明らかにした。さらに、SKIPによるインスリンシグナル制御は小胞体内腔のシャペロンであるGRP78との結合に大きく依存していることを明らかにした。これはPI3キナーゼシグナルと小胞体ストレスが非常に密接に機能していることを示す全く新しい発見である。

研究成果

• [雑誌論文] Negatively-charged residues in the polar carboxy-terminal region in FSP27 are indispensable for expanding lipid droplets. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tamori Y, Tateya S, Ijuin T, Nishimoto Y, Nakajima S, Ogawa W.
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 590 ページ: 750-759
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of insulin signaling in skeletal muscle by PIP3 phosphatase, SKIP, and endoplasmic reticulum molecular chaperone glucose-regulated protein 78. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ijuin T, Hatano N, Hosooka T, Takenawa T.
  • 雑誌名: Biochimica et Biophysica Acta 巻: 1853(12) 号: 12 ページ: 3192-3201
  • DOI: 10.1016/j.bbamcr.2015.09.009
  • 査読あり
• [雑誌論文] IRBIT Interacts with the Catalytic Core of Phosphatidylinositol Phosphate Kinase Type Iα and IIα through Conserved Catalytic Aspartate Residues. PLoS One. 10 e0141569 (2015). (2015)
  • 著者名/発表者名: Ando H, Hirose M, Gainche L, Kawaai K, Bonneau B, Ijuin T, Itoh T, Takenawa T, Mikoshiba K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 10 号: 10 ページ: 1-20
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0141569
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol 3,4,5-Trisphosphate Phosphatase SKIP Links Endoplasmic Reticulum Stress in Skeletal Muscle to Insulin Resistance. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ijuin T, Hosooka T, Takenawa T.
  • 雑誌名: Mol Cell Biol. 巻: 36 号: 1 ページ: 108-118
  • DOI: 10.1128/mcb.00921-15
  • NAID: 120005819329
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of insulin signalingin myoblast cells by an addition of SKIP-binding peptide within Pak1 kinase domain. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ijuin, T. and Takenawa T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophy. Res. Commun. 巻: 456 号: 1 ページ: 41-46
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.11.031
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphatidylinositol 4-phosphate in the Golgi apparatus regulates cell-cell adhesion and invasive cell migration in human breast cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tokuda, E., Itoh, T., Hasegawa, J., Ijuin, T., Takeuchi, Y., Irino, Y., Fukumoto, M., Takenawa, T.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 74 号: 11 ページ: 3054-3066
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-2441
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ホスホイノシチドホスファターゼSKIPは骨格筋でのインスリン抵抗性を惹起する (2016)
  • 著者名/発表者名: 伊集院 壮、竹縄 忠臣
  • 学会等名: 第7回日本プロテインホスファターゼ研究会 学術集会
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2016-01-29
• [学会発表] PAK1キナーゼドメイン中のPIP3ホスファターゼSKIP結合領域ペプチドを用いたイ ンスリン感受性改善への試み (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊集院 壮、竹縄 忠臣
  • 学会等名: BMB2015
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 細胞表面に存在する分子シャペロンGRP78によるPI3キナーゼシグナル制御機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊集院 壮、竹縄 忠臣
  • 学会等名: 第67回日本細胞生物学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-06-30
• [学会発表] ホスホイノシチドホスファターゼSKIPによる新しい PI(4)P産生経路の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊集院 壮、竹縄 忠臣
  • 学会等名: 第57回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2015-05-28
• [学会発表] Pak1 acts as a scaffold function of protein phosphatases and phosphoinositide phosphatase in the negative regulation of growth factor signaling. (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊集院壮、竹縄忠臣
  • 学会等名: 第11回国際プロテインホスファターゼシンポジウム
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2014-11-11 – 2014-11-14
• [学会発表] ホスホイノシチドホスファターゼによる骨格筋におけるインスリンシ グナルの空間的な制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊集院壮、竹縄忠臣
  • 学会等名: 第56回日本脂質生化学会
  • 発表場所: 東大阪
  • 年月日: 2014-06-06 – 2014-06-07
• [学会発表] PIP3ホスファターゼSKIPによるPak1を介したPIP3の効率的な脱リン酸化機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊集院 壮、竹縄 忠臣
  • 学会等名: 第５５回 日本脂質生化学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Pak1のscaffold機能を介したPI3キナーゼシグナルの終結機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊集院 壮、竹縄 忠臣
  • 学会等名: 第６５回 日本細胞生物学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 骨格筋におけるインスリンシグナル停止機構の時空間制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊集院 壮、竹縄 忠臣
  • 学会等名: 第８６回 日本生化学会
  • 発表場所: 横浜