マクロファージTLR9を介した新しいインスリン抵抗性発現メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 25460369
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 福田 大受 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 特任講師 (40637568)
• 研究分担者: 佐田 政隆 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部, 教授 (80345214)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 炎症 / マクロファージ / インスリン抵抗性 / ＴＬＲ９ / 肥満 / 脂肪

研究成果の概要

糖尿病の発症には、脂肪組織の慢性炎症が関与するが、その機序の解明は不十分である。本研究では肥満脂肪組織に生じる肥大脂肪細胞の細胞死に関連して、肥満個体では細胞デブリスのひとつである遊離核酸断片(cfDNA)が増加し、核酸断片受容体であるTLR9によって認識されることでマクロファージを活性化し、脂肪組織の炎症を惹起すること、さらに、TLR9の遺伝的欠損や特異的阻害薬により、肥満誘導性の糖尿病の発症が減弱することを見出した。これらの結果は、cfDNA-TLR9シグナルが肥満誘導性の脂肪組織の慢性炎症と糖尿病の発症の新規治療標的になる可能性を示唆している。

研究成果

• [雑誌論文] Obesity-induced DNA released from adipocytes stimulates chronic adipose tissue (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto S, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Murata C, Kim-Kaneyama JR, Sato F, Bando M, Yagi S, Soeki T, Hayashi T, Imoto I, Sakaue H, Shimabukuro M, Sata M.
  • 雑誌名: Sci Adv. 巻: 2(3) 号: 3
  • DOI: 10.1126/sciadv.1501332
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Linagliptin, Ameliorates Endothelial Dysfunction and Atherogenesis in Normoglycemic Apolipoprotein-E Deficient Mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Salim HM, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • 雑誌名: Vascul Pharmacol 巻: 79 ページ: 16-23
  • DOI: 10.1016/j.vph.2015.08.011
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of NLRP3 in subcutaneous adipose tissue is associated with coronary atherosclerosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Bando S, Fukuda D, Soeki T, Nishimoto S, Uematsu E, Matsuura T, Ise T, Tobiume T, Yamaguchi K, Yagi S, Iwase T, Yamada H, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 242 号: 2 ページ: 407-414
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.07.043
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Rivaroxaban, a novel oral anticoagulant, attenuates atherosclerotic plaque progression and destabilization in ApoE-deficient mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 印刷中 号: 2 ページ: 639-646
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.03.023
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Critical Role in Bone Marrow Protease-Activated Receptor-2 in the Pathogenesis of Vascular Inflammation and Atherosclerosis in ApoE-Deficient Mice (2016)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Deletion of Toll-Like Receptor 9 Prevented Atherosclerosis Induced by Angiotensin II (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Linagliptin, a Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Ameliorates Endothelial Dysfunction and Atherogenesis in Normoglycemic Apolipoprotein-E Deficient Mice through GLP-1 Dependent Manner. (2016)
  • 著者名/発表者名: Salim HM, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Reduced Ratio of Eicosapentaenoic Acid and Docosahexaenoic Acid to Arachidonic Acid is Associated with Early Onset of Acute Coronary Syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yagi S, Aihara K, Fukuda D, Takashima A, Bando M, Hara T, Ise T, Kusunose K, Yamaguchi K, Tobiume T, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Akaike M, Sata M
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] Cell-Free DNA/Toll-like Receptor 9 Axis Plays a Pivotal Role in Metabolic Disorder-induced Chronic Inflammation, Leading to Atherogenesis and Insulin Resistance. (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M
  • 学会等名: 第80回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター(宮城県仙台市）
  • 年月日: 2016-03-18
• [学会発表] TLR9の活性化は虚血肢における炎症を増強し血流改善を遅延させる (2016)
  • 著者名/発表者名: 六車隆太郎、福田大受、西本幸子、東邦康智、田中君枝、平田陽一郎、八木秀介、添木武、島袋充生、佐田政隆
  • 学会等名: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 阿波観光ホテル(徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-02-05
• [学会発表] 動脈硬化におけるマクロファージTLR9の役割 (2016)
  • 著者名/発表者名: 西本幸子、福田大受、東邦康智、田中君枝、平田陽一郎、八木秀介、添木武、阪上浩、島袋充生、佐田政隆
  • 学会等名: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 阿波観光ホテル(徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-02-05
• [学会発表] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, linagliptin, ameliorates endothelial dysfunction and atherogenesis in apolipoprotein-E deficient mice through GLP-1 dependent and independent manners (2016)
  • 著者名/発表者名: Hotimah Masdan Salim、福田大受、東邦康智、田中君枝、平田陽一郎、八木秀介、添木武、島袋充生、佐田政隆
  • 学会等名: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 阿波観光ホテル(徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-02-05
• [学会発表] ω3系不飽和脂肪酸の脂質ラフト構造変化を介した抗動脈硬化作用の解明 (2016)
  • 著者名/発表者名: 高島啓、福田大受、田中君枝、東邦康智、平田陽一郎、山田博胤、添木武、若槻哲三、島袋充生、佐田政隆
  • 学会等名: 第45回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 阿波観光ホテル(徳島県徳島市）
  • 年月日: 2016-02-05
• [学会発表] 動脈硬化発症におけるマクロファージToll-like receptor 9の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 西本幸子、福田大受、阪上浩、島袋充生、佐田政隆
  • 学会等名: CVMW2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Linagliptin, Ameliorates Endothelial Dysfunction and the Development of Atherosclerosis in Normoglycemic Apolipoprotein-E Deficient Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Salim HM, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M
  • 学会等名: CVMW2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] 自己遊離核酸断片の認識を介した血管の炎症と動脈硬化発症メカニズム (2015)
  • 著者名/発表者名: 福田大受、西本幸子、東邦康智、田中君枝、平田陽一郎、八木秀介、添木武、島袋充生、佐田政隆
  • 学会等名: CVMW2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] FXa - PAR-2経路は血管の慢性炎症を惹起し動脈硬化を促進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 原知也、福田大受、田中君枝、東邦康智、平田陽一郎、八木秀介、添木 武、島袋充生、佐田政隆
  • 学会等名: CVMW2015
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-10
• [学会発表] Toll-like Receptor 9 Plays a Pivotal Role in Angiotensin II-induced Atherosclerosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto S, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Sakaue H, Shimabukuro M, Sata M.
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando (USA)
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Hematopoietic Protease-activated Receptor-2 Plays a Critical Role in Vascular Inflammation and Atherosclerosis in ApoE-Deficient Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando (USA)
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] N-3 Polyunsaturated Fatty Acids Inhibit Inflammatory Responses in Macrophages by the Reduction of Toll-like Receptor 4 Expression in Lipid Rafts, Leading to the Suppression of Atherogenesis in Apolipoprotein E Deficient Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Takashima A, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando (USA)
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor, Linagliptin, Ameliorates Endothelial Dysfunction and Atherogenesis in Apolipoprotein-e Deficient Mice Through GLP-1 Dependent and Independent Manners (2015)
  • 著者名/発表者名: Salim HM, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Shimabukuro M, Sata M.
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2015
  • 発表場所: Orlando (USA)
  • 年月日: 2015-11-07
  • 国際学会
• [学会発表] The activation of toll-like receptor 9 deteriorates blood flow recovery after hind-limb ischemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto S, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Sakaue H, Shimabukuro M, Sata M
  • 学会等名: ESC Congress 2015
  • 発表場所: London (UK)
  • 年月日: 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] 活性型第X凝固因子によるマクロファージ活性化を介した新しい動脈硬化進展機序の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 原知也、福田大受、田中君枝、東邦康智、平田陽一郎、八木秀介、山田博胤、添木武、若槻哲三、島袋充生、佐田政隆
  • 学会等名: 第2回日本心血管脳卒中学会学術集会
  • 発表場所: ホテルクレメント徳島(徳島県徳島市）
  • 年月日: 2015-06-12
• [学会発表] Inhibition of Activated Factor X Attenuates Vascular Inflammation and Atherosclerosis in ApoE-deficient Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Inhibition of Activated Factor X Attenuates Neointima Formation after Wire-Mediated Vascular Injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Fukuda D, Tanaka K, Higashikuni Y, Hirata Y, Yagi S, Yamada H, Soeki T, Wakatsuki T, Shimabukuro M, Sata M
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場(大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24
• [学会発表] Genetic Deletion of Toll-like Receptor 9 Accelerates Blood Flow Recovery after Hindlimb Ischemia. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishimoto S, Fukuda D, Higashikuni Y, Tanaka K, Hirata Y, Yagi S, Soeki T, Sakaue H, Shimabukuro M, Sata M.
  • 学会等名: AHA Scientific Sessions 2014
  • 発表場所: Chicago, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Genetic ablation of TLR9 improves insulin resistance through macrophage accumulation in adipose tissue (2013)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Nishimoto, Daiju Fukuda, Michio Shimabukuro, Masayoshi Ishida, Sachiko Matsumoto, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Hiroshi Sakaue, Yutaka Nakaya, Masataka Sata
  • 学会等名: European Society of Cardiology
  • 発表場所: アムステルダム（オランダ）、RAI CONVENTION CENTER
• [学会発表] Macrophage Toll-like receptor 9 Signaling Contributes to the Development of Insulin Resistance through the Promotion of Inflammation in Adipose Tissue (2013)
  • 著者名/発表者名: Sachiko Nishimoto, Daiju Fukuda, Michio Shimabukuro, Masayoshi Ishida, Sachiko Matsumoto, Shusuke Yagi, Takeshi Soeki, Hiroshi Sakaue, Yutaka Nakaya, Masataka Sata
  • 学会等名: American Heart association Scientific Sessions 2013
  • 発表場所: ダラス（米国）、Dallas Convention Center