神経・免疫系による腸管恒常性維持制御機構とその破綻

• 研究課題/領域番号: 25460380
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 幡野 雅彦 千葉大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20208523)
• 研究分担者: 藤村 理紗 千葉大学, バイオメディカル研究センター, 助教 (30376363)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 腸管神経系 / 腸管免疫系 / 腸管上皮バリア / 腸内フローラ / 腸内細菌叢 / 上皮バリア / 一酸化窒素 / 腸管神経 / 炎症性腸疾患 / 腸内細菌 / 腸管免疫 / 腸管上皮細胞 / 遺伝子組換えマウス / nNOS

研究成果の概要

腸管神経細胞の増加により上皮バリア機構の破綻と腸内フローラの異常をきたすことを明らかにした。Ncx KOマウスを用いて腸内細菌層の解析を行った。培養法により好気性菌が増加しており、16SrRNA法、メタゲノム解析によりEnterobacteriaceaeが増加しておりdysbiosisの状態であることが確認された。またNcx KOマウスにおいては、病原性の高いNO還元酵素（NorV）遺伝子を持つ腸内細菌が有意に増加していた。さらに、Ncx KOマウス糞便を野生型マウスに移植したところDSS腸炎が悪化した。以上より腸管神経は腸内細菌叢制御にとっても重要な役割をしていることが示された。

研究成果

• [雑誌論文] DA-Raf-Mediated Suppression of the Ras--ERK Pathway Is Essential for TGF-β1-Induced Epithelial-Mesenchymal Transition in Alveolar Epithelial Type 2 Cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takano, H., Takano, K., Hatano, M., Tokuhisa, T. and Endo T.
  • 雑誌名: ProS One 巻: 10 号: 5 ページ: e0127888-e0127888
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0127888
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nepro is localized in the nucleolus and essential for preimplantation development in mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Masakazu Hashimoto, Tatsuya Sato, Yuko Muroyama, Lisa Fujimura, Masahiko Hatano, Tetsuichiro Saito
  • 雑誌名: Development, Growth & Differentiation 巻: 57 号: 7 ページ: 529-538
  • DOI: 10.1111/dgd.12232
  • 査読あり
• [雑誌論文] Haplpinsufficiency of the c-myc transcriptional repressor FIR, as a dominant negative-alternative splicing model, promoted p53-dependent T-cell acute lymphoblastic leukemia progression by activating Notch1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita K, Kitamura K, Rahmutulla B, Tanaka N, Ishige T, Satoh M, Hoshino T, Miyagi S, Mori T, Itoga S, SHimada H, Tomonag T, Kito M, Nakajima-Takagi Y, Kubo S, Nakaseko C, Hatano M, Miki T, Matsuo M, Fukuyo M, Kaneda A, Iwama A, Nomura F.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 5102-5117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Haploinsufficiency of the c-myc transcriptional repressor FIR, as a dominant negative-alternative splicing model, promoted p53-dependent T-cell acute lymphoblastic leukemia progression by activating Notch1. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsushita, K., Kitamura, K., Rahmutulla, B., Tanaka, N., Ishige, T., Satoh, M., Hoshino, T., Miyagi, S., Mori, T., Itoga, S., Shimada, H., Tomonaga, T., Kito, M., Nakajima-Takagi, Y., Kubo, S., Nakaseko, C., Hatano, M., Miki, T., Matsuo, M., Fukuyo, M., Kaneda, A., Iwama, A., Nomura, F.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 6 ページ: 5102-5117
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Plant homeodomain finger protein 11 promotes class switch recombination to IgE in murine activated B cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikari J, Inamine A, Yamamoto T, Watanabe-Takano H, Yoshid a N, Fujimura L, Taniguchi T, Sakamoto A, Hatano M, Tatsumi K, Tokuhisa T, Arima M.
  • 雑誌名: Allergy. 巻: 69 号: 2 ページ: 223-230
  • DOI: 10.1111/all.12328
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DA-Raf-dependent inhibition of the Ras-ERK signaling pathway in type 2 alveolar epithelial cells controls alveolar formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe-Takano H, Takano K, Sakamoto A, Matsumoto K, Tokuhisa T, Endo T, Hatano M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A. 巻: 111 号: 22
  • DOI: 10.1073/pnas.1321574111
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Generation of tissue-specific H-2K(d) transgenic mice for the study of K(d)-restricted malaria epitope-specific CD8(+) T-cell responses in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: Huang J, Li X, Kohno K, Hatano M, Tokuhisa T, Murray PJ, Brocker T, and Tsuji M
  • 雑誌名: J. Immunol. Methods 巻: 387 号: 1-2 ページ: 254-261
  • DOI: 10.1016/j.jim.2012.10.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] ADAR1 induces adenosine-targeted DNA mutations in senescent Bcl6-deficient cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsuruoka, N., Arima, M., Yoshida, N., Okada, S., Sakamoto, A., Hatano, M., Satake, H., Arguni, E., Wang, J.-Y., Yang, J.-H., Nishikura, K., Sekiya, S., Shozu, M. and Tokuhisa, T.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 2 ページ: 826-836
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.365718
  • 査読あり
• [雑誌論文] Integration of the mouse sperm fertilization-related protein equatorin into the acrosome during spermatogenesis as revealed by super-resolution and immunoelectron microscopy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ito, C., Yamatoya, K., Yoshida, K., Fujimura, L., Hatano, M., Miyado, K. and Toshimori, K.
  • 雑誌名: Cell Tissue Res. 巻: 352 ページ: 739-750
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lack of both α2-antiplasmin and plasminogen activator inhibitor type-1 induces high IgE production (2013)
  • 著者名/発表者名: Okada K, Ueshima S, Kawao N, Yano M, Tamura Y, Tanaka M, Sakamoto A, Hatano M, Arima M, Miyata S, Nagai N, Tokuhisa T, and Matsuo O
  • 雑誌名: Life Sci 巻: 93 号: 2-3 ページ: 89-95
  • DOI: 10.1016/j.lfs.2013.05.023
  • 査読あり
• [雑誌論文] The effect of platelet-rich plasma on posterolateral lumbar fusion in a rat model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamoda, H., Ohtori, S., Ishikawa, T., Miyagi, M., Arai, G., Suzuki, M., Sakuma, Y., Oikawa, Y., Kubota, G., Orita, S., Eguchi, Y., Yamashita, M., Yamauchi, K., Inoue, G., Hatano, M. and Takahashi, K.
  • 雑誌名: J.Bone Joint Surg.Am. 巻: 95 号: 12 ページ: 1109-1116
  • DOI: 10.2106/jbjs.l.00320
  • 査読あり
• [雑誌論文] Kinetics and protective role of autophagy in a mouse cecal ligation and puncture-induced sepsis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takahashi, W., Watanabe, E., Fujimura, L., Watanabe-Takano, H., Yoshidome, H., Swanson, P.E., Tokuhisa, T., Oda, S. and Hatano, M.
  • 雑誌名: Crit. Care 巻: 17
  • 査読あり
• [学会発表] Role of enteric neurons in regulation of intestinal homeostasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Lisa Fujimura, Akemi Sakamoto, Masafumi Arima, Takeshi Tokuhisa, Masahiko Hatano
  • 学会等名: 第４４回日本免疫学会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] 腸管恒常性維持における腸管神経の役割について (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤村理紗, 小原由紀子, 大崎敬子, 神谷茂, 幡野雅彦
  • 学会等名: 第１９回腸内細菌学会
  • 発表場所: 北里大学コンベンションホール（東京都・港区）
  • 年月日: 2015-06-18
• [学会発表] Role of enteric neurons in regulation of intestinal epithelial homeostasis (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujimura L., Ohara Y., Arima M., Sakamoto A., Tokuhisa T., Hatano M.
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都国際会議場（京都府京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] Bcl6 regulates production of SLAM-Associated protein in follicular helper T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Toshibumi Taniguchi, Akemi Sakamoto, Masahiko Hatano, Kenji Matsumoto, Hirohisa Saito, Takeshi Tokuhisa and Masafumi Arima
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会
  • 発表場所: 千葉・幕張メッセ
• [学会発表] Possible role of enteric neurons in regulation of intestinal microbiota. (2013)
  • 著者名/発表者名: Lisa Fujimura, Yukiko Ohara, Masafumi Arima, Akemi Sakamoto, Takeshi Tokuhisa and Masahiko Hatano
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会
  • 発表場所: 千葉・幕張メッセ
• [学会発表] 高解像顕微鏡およびSTEDを用いた受精関連タンパク質Equatorinの解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 伊藤千鶴、大和屋健二、吉田恵一、藤村理紗、幡野雅彦、宮戸健二、年森清隆
  • 学会等名: 日本顕微鏡学会第69回学術講演会
  • 発表場所: 大阪・ホテル阪急エキスポパーク
• [学会発表] 精子先体赤道部糖タンパク質equqtorinの分子量低下に関わる酵素の探索
  • 著者名/発表者名: 大和屋健二、伊藤千鶴、陳城、前川眞見子，幡野雅彦、年森清隆
  • 学会等名: 第119回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 栃木・自治医科大学キャンパス
• [備考] 千葉大学バイオメディカル研究センター
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/biomedical/
• [備考] 千葉大学バイオメディカル研究センター 研究概要
  • URL: http://www.m.chiba-u.ac.jp/class/biomedical/