膜型マトリックスメタロプロテアーゼによるセリンプロテアーゼ活性化機構の解析

• 研究課題/領域番号: 25460382
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 佐藤 博 金沢大学, がん進展制御研究所, 教授 (00115239)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: がん転移 / マトリックスメタロプロテアーゼ / MT1-MMP / HAI-1 / セリンプロテアーゼ / MMP-9 / マトリプターゼ

研究成果の概要

膜型マトリックスメタロプロテアーゼ(MT1-MMP)が膜型のセリンプロテアーゼ阻害分子HAI-1(Hepatocyte Growth Factor Inhibitor-1)を切断・不活化することにより膜型のセリンプロテアーゼであるマトリプターゼを活性化し、その結果セリンプロテアーゼ活性化カスケイドが始動することによりプロテアーゼ活性が異常に亢進した状態(Protease Storm)を引き起こすことを見出した。プロテアーゼ活性の亢進は上皮間葉転換(Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT)を誘導し、がんの悪性化に関与することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Tip60 regulates MT1-MMP transcription and invasion of glioblastoma cells through NF-κB pathway (2016)
  • 著者名/発表者名: Takino T, Nakada M, Li Z, Yoshimoto T, Domoto T, Sato H.
  • 雑誌名: Clinical & Experimental Metastasis 巻: ３３ 号: 1 ページ: 45-52
  • DOI: 10.1007/s10585-015-9756-8
  • NAID: 120005680038
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] NECAB3 Promotes Activation of Hypoxia-inducible factor-1 during Normoxia and Enhances Tumourigenicity of Cancer Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: 1.Nakaoka HJ, Hara T, Yoshino S, Kanamori A, Matsui Y, Shimamura T, Sato H, Murakami Y, Seiki M, Sakamoto T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 22784-22784
  • DOI: 10.1038/srep22784
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppressing TGFβ signaling in regenerating epithelia in an inflammatory microenvironment is sufficient to cause invasive intestinal cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Oshima H, Nakayama M, Han TS, Naoi K, Ju X, Maeda Y, Robine S, Tsuchiya K, Sato T, Sato H, Taketo MM, Oshima M.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 75 号: 4 ページ: 766-776
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-2036
  • NAID: 120005593962
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Glycogen synthase kinase 3β sustains invasion of glioblastoma via the focal adhesion kinase, Rac1 and c-Jun N-terminal kinase-mediated pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Chikano Y, Domoto T, Furuta T, Sabit H, Kitano-Tamura A, Ilya V. Pyko, Takino T, Sai Y, Hayashi Y, Sato H, Miyamoto K, Nakada M, MinamotoT.
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutics 巻: 14 号: 2 ページ: 564-574
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-14-0479
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Membrane-type 1 matrix metalloproteinase regulates fibronectin assembly and N-cadherin adhesion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takino T, Yoshimoto T, Nakada M, Li Z, Domoto T, Kawashiri S, Sato H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: ４５０ 号: 2 ページ: 1016-1020
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.06.100
  • NAID: 120005478703
  • 査読あり
• [雑誌論文] Vinculin negatively regulates transcription of MT1-MMP through MEK/ERK pathway. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshimoto T, Takino T, Li Z, Domoto T, Sato H
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 455 号: 3-4 ページ: 251-255
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.10.154
  • NAID: 120005537877
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterizing invading glioma cells based on IDH1-R132H and Ki-67 immunofluorescence. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sabit H, Nakada M, Furuta T, Watanabe T, Hayashi Y, Sato H, Kato Y, Hamada JI.
  • 雑誌名: Brain Tumor Pathol 巻: 未定 号: 4 ページ: 3-3
  • DOI: 10.1007/s10014-013-0172-y
  • 査読あり
• [雑誌論文] MT1-MMP prevents growth inhibition by three dimensional fibronectin matrix. (2013)
  • 著者名/発表者名: 1. Takino T, Guo L, Domoto T, Sato H.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 30 ページ: 175-179
  • NAID: 120005302290
  • 査読あり
• [学会発表] 炎症反応とTGFｂシグナル抑制による大腸がん浸潤誘導 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大島浩子、中山瑞穂、佐藤博、武藤誠、大島正伸
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] GSK3ｂはFAK/JNK経路を介するMMPｓの発現亢進によって膠芽腫細胞の浸潤を推進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 堂本貴寛、古田拓也、滝野隆久、佐藤博、中田光俊、源利成
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] VinculinはMEK/ERK経路を介したMT1-MMPの転写を不に制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉本泰祐、滝野隆久、堂本貴寛、川尻秀一、佐藤博
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Tip60はNF-ｋB経路を介して膠芽腫のMT1-MMP発現と浸潤を制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 滝野隆久、中田光俊、堂本貴寛、佐藤博
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] VinculinはMEK/ERK経路を介したMT1-MMPの転写を不に制御する (2015)
  • 著者名/発表者名: 吉本泰祐、滝野隆久、堂本貴寛、川尻秀一、佐藤博
  • 学会等名: 日本がん転移学会
  • 発表場所: 大阪府大阪市 シティプラザ大阪
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] GSK3ｂはFAK-Raｃ１－JNK経路を介して膠芽腫細胞の浸潤を推進する (2015)
  • 著者名/発表者名: 堂本貴寛、滝野隆久、佐藤博、源利成
  • 学会等名: 日本がん転移学会
  • 発表場所: 大阪府大阪市 シティプラザ大阪
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] MT1-MMPによる細胞接着斑を介したフィブロネクチンマトリックス形成制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 滝野隆久、吉本泰祐、佐藤博
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] TX-2137をリード化合物としたAkt選択的抗転移低酸素サイトトキシンTX-２２８２の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 芝一休、遠藤良夫、佐藤博、宇都義浩
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 慢性炎症とTGFｂシグナル抑制による消化管腫瘍の浸潤誘導 (2014)
  • 著者名/発表者名: 大島浩子、中山瑞穂、佐藤博、武藤誠、大島正伸
  • 学会等名: 第７３回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] MT1-MMPによるフィブロネクチン重合とN-カドヘリン接着の制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉本泰祐、滝野隆久、川尻修一、佐藤博
  • 学会等名: 第２３回日本がん転移学会学術総会
  • 発表場所: 金沢（金沢市文化ホール）
  • 年月日: 2014-07-10 – 2014-07-11
• [学会発表] MT1-MMPによる細胞接着ネットワークの制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 滝野 隆久，堂本 貴寛，佐藤 博
  • 学会等名: 第21回日本がん転移学会総会
  • 発表場所: 松本
• [学会発表] MT1-MMPによるＮ－カドヘリン接着制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 滝野 隆久，堂本 貴寛，佐藤 博
  • 学会等名: 第７２回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜
• [図書] 実験医学 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐藤 博
  • 総ページ数: 4
  • 出版者: 羊土社
• [図書] がん微小環境と標的治療 (2015)
  • 著者名/発表者名: 滝野隆久、 佐藤博
  • 総ページ数: 207
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/