リン酸化p62とオートファジーが関与するシグナル伝達機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25460400
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 新潟大学 (2015); 公益財団法人東京都医学総合研究所 (2013-2014)
• 研究代表者: 一村 義信 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (80400993)
• 連携研究者: 小松 雅明 新潟大学, 医歯学系, 教授 (90356254)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 選択的オートファジー / p62/Sqstm1 / Keap1-Nrf2システム / リン酸化 / がん / p62 / Keap-Nrf2 / p62-Keap1-Nrf2 / リン酸化p62 / Keap1 / Nrf2

研究成果の概要

研究期間内に、p62/Sqstm1に存在するKeap1相互作用領域(KIR:Keap1-interacting region)のセリン残基がリン酸化を介して、p62/Sqstm1とKeap1の結合親和性が増強されること。その結果、Nrf2とKeap1の結合が競合阻害され、Nrf2の遊離、活性化が引き起こされることを見出した。さらに、p62-Keap1-Nrf2経路の活性化は、選択的オートファジーと連動して細胞保護に働くことを明らかにした。一方、p62-Keap1-Nrf2経路の活性化は、がん細胞の悪性化に関与していた。したがって、p62とKeap1の結合阻害は新規抗がん治療となる可能性がある。

研究成果

• [雑誌論文] p62/SQSTM1 functions as a signaling hub and an autophagy adaptor. (2015)
  • 著者名/発表者名: Katsuragi Y, Ichimura Y, Komatsu M.
  • 雑誌名: FEBS J. 巻: 282 号: 24 ページ: 4672-4678
  • DOI: 10.1111/febs.13540
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 選択的オートファジーと疾患 (2014)
  • 著者名/発表者名: 一村義信
  • 雑誌名: Thrombosis Medicine 巻: 4 ページ: 215-220
• [雑誌論文] オートファジーとがん治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 一村義信
  • 雑誌名: 腫瘍内科 巻: 13 ページ: 810-816
  • NAID: 40020137331
• [雑誌論文] LC3B is indispensable for selective autophagy of p62 but not basal autophagy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maruyama Y, Sou YS, Kageyama S, Takahashi T, Ueno T, Tanaka K, Komatsu M, Ichimura Y.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 446 号: 1 ページ: 309-315
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.02.093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structural determinants in GABARAP required for the selective binding and recruitment of ALFY to LC3B-positive structures. (2014)
  • 著者名/発表者名: Lystad, AH., Ichimura, Y., Takagi, K., Yang, Y., Pankiv, S., Kanegae, Y., Kageyama, S., Suzuki, M., Saito, I., Mizushima,T., *Komatsu, M., *Simonsen, A.
  • 雑誌名: EMBO Rep. 巻: 15 号: 5 ページ: 557-565
  • DOI: 10.1002/embr.201338003
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ichimura, Y., Waguri, S., Sou, Y., Kageyama, S., Hasegawa, J., Ishimura, R., Saito, T., Yang, Y., Kouno, T., Fukutomi, T., Hoshii, T., Atsushi, H., Takagi, K., Mizushima, T., Motohashi, H., Lee, M-S., Yoshimori, T., Tanaka, K., Yamamoto, M., and Komatsu, K.
  • 雑誌名: Mol Cell 巻: 51 号: 5 ページ: 618-631
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2013.08.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Screening of a Responsible Kinase(s) for p62/SQSTM1, an Autophagy-specific Substrate (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshinobu Ichimura
  • 学会等名: Symposium on Autophagy (A3)
  • 発表場所: Yonsei University, Seoul, Korea
  • 年月日: 2015-10-29
  • 国際学会
• [学会発表] Phosphorylation of p62/Sqstm1 activates Nrf2 during selective autophagy (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshinobu Ichimuura
  • 学会等名: KEYSTONE SYMPOSIA on Molecular and Cellular Biology
  • 発表場所: Beaver Run Resort Breckenridge, Colorado, USA
  • 年月日: 2015-06-20
  • 国際学会
• [学会発表] p62のリン酸化を介した選択的オートファジーとKeap1-Nrf2システムの連動 (2014)
  • 著者名/発表者名: 一村義信、蔭山俊、和栗聡、水島恒裕、本橋ほづみ、山本雅之、小松雅明
  • 学会等名: 新学術領域「オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで」第2回班会議・第8回オートファジー研究会
  • 発表場所: 「シャトレーゼ ガトーキングダム サッポロ」北海道札幌市
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-11
• [学会発表] Phosphorylation of p62 activates the Keap1-Nrf2 pathway during selective autophagy (2013)
  • 著者名/発表者名: 一村義信
  • 学会等名: 第5回 医学研国際シンポジウム
  • 発表場所: 東京都医学総合研究所
  • 招待講演
• [学会発表] オートファジーとKeap1-Nrf2システムの接点：その異常と腫瘍増殖 (2013)
  • 著者名/発表者名: 一村義信
  • 学会等名: 第1回 がんと代謝研究会
  • 発表場所: 慶應義塾大学先端生命科学研究所
• [学会発表] オートファジーとKeap1-Nrf2システムの連動 (2013)
  • 著者名/発表者名: 一村義信
  • 学会等名: 新学術領域「オートファジーの集学的研究：分子基盤から疾患まで」第１回班会議
  • 発表場所: 静岡県掛川市 ヤマハリゾート「つま恋」
• [備考] 二つの主要な生体防御機構が連携するしくみを発見
  • URL: http://www.metro.tokyo.jp/INET/OSHIRASE/2013/09/20n96100.htm
• [産業財産権] Reagent for diagnosing tumor, pharmaceutical composition, and screening method (2013)
  • 発明者名: Komatsu M, Ichimura Y
  • 権利者名: Komatsu M, Ichimura Y
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-06-05
  • 取得年月日: 2015-07-28
  • 外国