エーラスダンロス症候群・新規病型の臨床的および分子遺伝学的探索

• 研究課題/領域番号: 25460405
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人類遺伝学
• 研究機関: 信州大学
• 研究代表者: 古庄 知己 信州大学, 学術研究院医学系(医学部附属病院), 准教授 (90276311)
• 研究分担者: 福嶋 義光 信州大学, 学術研究院医学系, 教授 (70273084) ; 籏持 淳 獨協医科大学, 医学部, 教授 (90172923) ; 松本 直通 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (80325638) ; 三宅 紀子 横浜市立大学, 医学部, 准教授 (40523494) ; 涌井 敬子 信州大学, 学術研究院医学系, 講師 (50324249)
• 連携研究者: 森崎 裕子 国立循環器病研究センター研究所, 室長 (40311451) ; 渡邉 淳 日本医科大学, 医学部, 准教授 (10307952)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: エーラスダンロス症候群 / 新規病型 / 結合組織疾患 / 次世代シーケンス / 候補遺伝子解析 / 全エクソーム解析 / 国際情報交換

研究成果の概要

エーラスダンロス症候群（Ehlers-Danlos症候群；EDS）は、皮膚・関節の過伸展性、各種組織の脆弱性を特徴とする先天性疾患の総称です。現在、6つの大病型およびその他の病型に分類されていますが、これらの分類には当てはまらない患者さんも少なくありません。本研究では、全国からEDSを含めた遺伝性結合組織疾患疑い患者さんを収集し、詳細な臨床的分析と次世代シーケンスを用いた網羅的遺伝子解析により、新たな病型を探索しました。結果、COL5A2遺伝子変異に基づき、乳児期より顕著な皮膚過伸展性・脆弱性、重篤な後側彎症を発症する重症古典型サブタイプなどを発見することに成功しました。

研究成果

• [国際共同研究] Ghent University Hospital(Belgium)
• [国際共同研究] Leiden University Medical Center/VU University Medical Center/Radboud University(Netherlands)
• [国際共同研究] The Hospital for Sick Children(Canada)
• [国際共同研究] The University of Oklahoma/Miami Children's Hospital(米国)
• [国際共同研究] Innsbruck Medical University(Austria)
• [国際共同研究]
• [雑誌論文] A 45-year-old woman with Ehlers-Danlos syndrome caused by dermatan 4-O-sulfotransferase-1 deficiency: implications of dermatan sulfate depletion on early aging. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kono M, Hasegawa-Murakami Y, Sugiura K, Ono M, Toriyama K, Miyake N, Hatamochi A, Kamei Y, Kosho T, Akiyama M.
  • 雑誌名: Acta Derm Venereol. 巻: - ページ: 1-2
  • DOI: 10.2340/00015555-2390
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dermatan 4-O-sulfotransferase 1-deficient Ehlers-Danlos syndrome complicated by a large subcutaneous hematoma on the back. (2016)
  • 著者名/発表者名: Mochida K, Amano M, Miyake N, Matsumoto N, Hatamochi A, Kosho T.
  • 雑誌名: J Dermatol. 巻: Epub ahead of print 号: 7 ページ: 1-2
  • DOI: 10.1111/1346-8138.13273
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] CHST14/D4ST1 deficiency: New form of Ehlers-Danlos syndrome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kosho T.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 58(2) 号: 2 ページ: 88-99
  • DOI: 10.1111/ped.12878
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Aggressive change of a carotid-cavernous fistula in a patient with Ehlers-Danlos syndrome type IV. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kojima A, Saga I, Tomio R, Kosho T, Hatamochi A.
  • 雑誌名: Interv Neuroradiol. 巻: 21(3) 号: 3 ページ: 341-345
  • DOI: 10.1177/1591019915582380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reversible cerebral vasoconstriction syndrome and posterior reversible encephalopathy syndrome in a boy with Loeys-Dietz syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Akazawa Y, Inaba Y, Hachiya A, Motoki N, Matsuzaki S, Minatoya K, Morisaki T, Morisaki H, Kosaki K, Kosho T, Koike K.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A. 巻: 167A(10) 号: 10 ページ: 2435-2439
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.37202
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Ehlers-Danlos Syndrome Type IV with Bilateral Pneumothorax. (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakagawa H, Wada H, Hajiro T, Nagao T, Ogawa E, Hatamochi A, Tanaka T, Nakano Y.
  • 雑誌名: Intern Med. 巻: 54(24) ページ: 3181-3184
  • NAID: 130005114257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Renal complications in 6p duplication syndrome: microarray-based investigation of the candidate gene(s) for the development of congenital anomalies of the kidney and urinary tract (CAKUT) and focal segmental glomerular sclerosis (FSGS). (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshimura-Furuhata M, Nishimura-Tadaki A, Amano Y, Ehara T, Hamasaki Y, Muramatsu M, Shishido S, Aikawa A, Hamada R, Ishikura K, Hataya H, Hidaka Y, Noda S, Koike K, Wakui K, Fukushima Y, Matsumoto N, Awazu M, Miyake N, Kosho T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 167 号: 3 ページ: 592-601
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36942
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Coffin-Siris syndrome and related disorders involving components of the BAF (mSWI/SNF) complex: historical review and recent advances using next generation sequencing. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kosho T, Miyake N, Carey JC.
  • 雑誌名: Am J Med Genet C Semin Med Genet. 巻: 166C 号: 3 ページ: 241-51
  • DOI: 10.1002/ajmg.c.31415
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genotype-phenotype correlation of Coffin-Siris syndrome caused by mutations in SMARCB1, SMARCA4, SMARCE1, and ARID1A. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kosho T, Okamoto N; Coffin-Siris Syndrome International Collaborators.
  • 雑誌名: Am J Med Genet C Semin Med Genet 巻: 166C 号: 3 ページ: 262-275
  • DOI: 10.1002/ajmg.c.31407
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification of a novel missense mutation of MAF in a Japanese family with congenital cataract by whole exome sequencing: a clinical report and review of literature. (2014)
  • 著者名/発表者名: Narumi Y, Nishina S, Tokimitsu M, Aoki Y, Kosaki R, Wakui K, Azuma N, Murata T, Takada F, Fukushima Y, Kosho T.
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics Part A 巻: 9999 号: 5 ページ: 1-5
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36433
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surgical intervention for esophageal atresia in patients with trisomy 18. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishi E, Takamizawa S, Iio K, Yamada Y, Yoshizawa K, Hatata T, Hiroma T, Mizuno S, Kawame H, Fukushima Y, Nakamura T, Kosho T.
  • 雑誌名: Am J Med Genet A 巻: 164A 号: 2 ページ: 324-330
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ehlers-danlos syndrome associated with glycosaminoglycan abnormalities (2014)
  • 著者名/発表者名: Miyake N, Kosho T, Matsumoto N
  • 雑誌名: Adv Exp Med Biol 巻: 802 ページ: 145-159
  • DOI: 10.1007/978-94-007-7893-1_10
  • ISBN: 9789400778924, 9789400778931
  • 査読あり
• [雑誌論文] 信州大学医学部附属病院遺伝子診療部の取り組み～小児科出身の臨床遺伝科医として思うこと (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 雑誌名: 日本遺伝カウンセリング学会誌 巻: 35 ページ: 15-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] 遺伝子医療の現状 包括的遺伝子医療の実態 信州大学医学部附属病院遺伝子診療部の取組み (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 雑誌名: 医学のあゆみ増刊号「遺伝子医療の現状とゲノム医療の近未来」 巻: 250 ページ: 343-348
• [雑誌論文] 安心して出産し、子育てできる地域社会をめざして～新型出生前診断時代の一考察～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 雑誌名: 松本市医師会報 巻: 559 ページ: 4-11
• [雑誌論文] Microarray and FISH-based genotype-phenotype analysis of 22 Japanese patients with Wolf-Hirschhorn syndrome. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu K, Wakui K, Kosho T, Okamoto N, Mizuno S, Itomi K, Hattori S, Nishio K, Samura O, Kobayashi Y, Kako Y, Arai T, Oh-Ishi T, Kawame H, Narumi Y, Ohashi H, Fukushima Y
  • 雑誌名: American Journal of Medical Genetics, Part A 巻: 164A 号: 3 ページ: 597-609
  • DOI: 10.1002/ajmg.a.36308
  • 査読あり
• [雑誌論文] デルマタン4-O-硫酸基転移酵素-1欠損に基づく新型エーラスダンロス症候群の発見と疾患概念の確立 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 雑誌名: 日本遺伝カウンセリング学会誌 巻: 34 ページ: 21-29
  • NAID: 130004551825
• [雑誌論文] グリコサミノグリカンの異常と新型Ehlers-Danlos症候群（古庄型） (2013)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 雑誌名: 病理と臨床 巻: 31 ページ: 852-860
• [学会発表] 臨床遺伝って面白い！ 一人一人を大切にする学問の世界へようこそ (2016)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第36回北陸臨床遺伝研究会
  • 発表場所: 金沢医科大学（石川県川北郡）
  • 年月日: 2016-02-21
  • 招待講演
• [学会発表] Dermatan 4-O-sulfotransferase 1-Deficiency: a new form of Ehlers-Danlos Syndrome characterized by various malformations and progressive multisystem fragility-related manifestations (2015)
  • 著者名/発表者名: Kosho T
  • 学会等名: BMB2015(第38回日本分子生物学会年会・第88回日本生化学会大会合同大会)
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] デルマタン4-O-硫酸基転移酵素1（D4ST1）欠損に基づくエーラスダンロス症候群（DDEDS）の国際共同臨床調査 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己、森崎裕子、川目裕、園田徹、石川健、小林朋子、青木洋子、大浦敏博、河野通浩、持田耕介、森崎隆幸、三宅紀子
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第60回大会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-10-14
• [学会発表] Natural history of dermatan 4-O-sulfotransferase 1 (D4ST1)-deficient Ehlers-Danlos Syndrome (DDEDS): from an international collaborative clinical study by the International Consortium for EDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kosho T, Syx D, Van Damme T, Morisaki H, Kawame H, Sonoda T, Hilhorst-Hofstee Y, Maugeri A, Voermans N, Mendoza-Londono R, Wierenga K, Jayakar P, Ishikawa K, Kobayashi T, Aoki Y, Watanabe S, Ohura T, Kono M, Mochida K, Morisaki T, Miyake N, Malfait F.
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 65nd Annual Meeting, Baltimore
  • 発表場所: Baltimore Convention Center（米国）
  • 年月日: 2015-10-06
  • 国際学会
• [学会発表] 次世代シーケンスの臨床応用～遺伝性結合組織疾患のパネル解析を中心に～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第39回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • 発表場所: 三井ガーデンホテル千葉（千葉県千葉市）
  • 年月日: 2015-06-26
  • 招待講演
• [学会発表] International Collaborative Study on D4ST1-deficient EDS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kosho T
  • 学会等名: 2nd Meeting of the International Ehlers-Danslos Syndrome Consortium
  • 発表場所: Glasgow Convention Center（スコットランド）
  • 年月日: 2015-06-06
  • 国際学会 / 招待講演
• [学会発表] 信州家族性腫瘍ネットワーク（仮）構築の提案 (2015)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第20回信州遺伝子診療研究会
  • 発表場所: 信州大学医学部
  • 年月日: 2015-01-30
  • 招待講演
• [学会発表] 障がいを持つ子どもたちが安心して暮らせる社会をめざして！ (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: NPO法人未来の風「療育センターらいふ・みらい」設立10周年記念式典
  • 発表場所: ホテル翔峰（長野県松本市）
  • 年月日: 2014-11-29
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代シーケンサion PGMを用いた遺伝性結合組織疾患パネル解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第59回大会
  • 発表場所: タワーホール船堀，東京
  • 年月日: 2014-11-19 – 2014-11-22
• [学会発表] 長野県における新型出生前診断への対応 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 新生児看護セミナー
  • 発表場所: 長野県立こども病院
  • 年月日: 2014-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] Inta-nasal DDAVP administration for the prevention of massive subcutaneous hematoma in dermatan 4-O-sulfotransferase 1 (D4ST1)-deficient Ehlers-Danlos Syndrome (DDEDS). (2014)
  • 著者名/発表者名: Kosho T
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 64nd Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego Convention Center, USA
  • 年月日: 2014-10-18 – 2014-10-22
• [学会発表] 先天代謝異常症と遺伝カウンセリング (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第10回長野県稀少難病治療研究会
  • 発表場所: 信州大学医学部附属病院
  • 年月日: 2014-10-10
  • 招待講演
• [学会発表] 長野県における新型出生前診断への対応 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 飯田市立病院勉強会
  • 発表場所: 飯田市立病院（長野県）
  • 年月日: 2014-09-17
  • 招待講演
• [学会発表] 血管奇形を伴う奇形症候群の遺伝学的背景 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第11回血管腫・血管奇形研究会
  • 発表場所: 信州大学医学部附属病院
  • 年月日: 2014-07-20
  • 招待講演
• [学会発表] 難病対策のあり方を考える～医師の立場から～遺伝カウンセリングを中心に (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 神経疾患ケアシンポジウム
  • 発表場所: 信州大学医学部附属病院
  • 年月日: 2014-07-12
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子診療に関する基本～難聴遺伝子診療外来での経験から～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第6回難聴遺伝子の研究会
  • 発表場所: 慶應義塾大学病院
  • 年月日: 2014-07-05
  • 招待講演
• [学会発表] 次世代シーケンサion PGMを用いた遺伝性結合組織疾患の候補遺伝子解析． (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第37回日本遺伝カウンセリング学会学術集会
  • 発表場所: 近畿大学ノーベンバーホール，大阪
  • 年月日: 2014-06-27 – 2014-06-29
• [学会発表] EDS研究の現状 (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 2014年度JEFA総会
  • 発表場所: 鎌倉芸術館
  • 年月日: 2014-06-14
  • 招待講演
• [学会発表] Phenotypic Features of Knockout Mice for dermatan 4-O-sulfotransferase 1 (D4ST1)-deficient Ehlers-Danlos Syndrome (DDEDS). (2014)
  • 著者名/発表者名: Kosho T
  • 学会等名: The European Human Genetics Conference 48th
  • 発表場所: Milan Convention Center, Italy
  • 年月日: 2014-05-31 – 2014-06-03
• [学会発表] D4ST1-deficient Ehlers-Danlos症候群におけるiPS細胞とノックアウトマウスの確立． (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第117回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2014-04-11 – 2014-04-13
• [学会発表] DDEDSの疾患モデルとしてのD4st1欠損マウスの表現型解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第37回日本小児遺伝学会
  • 発表場所: 名古屋市立大学
  • 年月日: 2014-04-10
• [学会発表] デルマタン4-O-硫酸基転移酵素（D4ST1）欠損によるEhlers-Danlos症候群（DDEDS）の疾患モデルの構築と検証 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己、岳鳳鳴、坂翔太、積田奈々、笠原優子、岡田尚巳、水本秀二、小林身哉、中山淳、三宅紀子、野村義宏、江良択実、籏持淳、石川真澄、涌井敬子、福嶋義光、松本直通、菅原一幸、佐々木克典、武田伸一
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会第58回大会
  • 発表場所: 江陽グランドホテル（宮城県仙台市）
• [学会発表] Establishment and Validation of iPS Cells and Knockout Mice for dermatan 4-O-sulfotransferase 1 (D4ST1)-deficient Ehlers-Danlos Syndrome (DDEDS) (2013)
  • 著者名/発表者名: Kosho T, Yue F, Saka S, Tsumita N, Kasahara Y, Okada T, Mizumoto S, Kobayashi M, Nakayama J, Miyake N, Nomura Y, Era T, Hatamochi A, Fukushima Y, Matsumoto N, Sugahara K, Sasaki K, Takeda S
  • 学会等名: American Society of Human Genetics 63nd Annual Meeting
  • 発表場所: Boston Convention Center, Boston, USA
• [学会発表] D4ST1欠損に基づくEhlers-Danlos症候群の遺伝子解析状況
  • 著者名/発表者名: 古庄知己、三宅紀子、福嶋義光、松本直通
  • 学会等名: 第36回日本小児遺伝学会
  • 発表場所: エソール広島（広島県広島市）
• [学会発表] デルマタン4-O-硫酸基転移酵素-1欠損に基づく新型エーラスダンロス症候群の発見
  • 著者名/発表者名: 古庄知己、三宅紀子、福嶋義光
  • 学会等名: 第116回日本小児科学会学術集会
  • 発表場所: 広島国際会議場など（広島県広島市）
• [学会発表] デルマタン4-O-硫酸基転移酵素-1欠損に基づく新型エーラスダンロス症候群（DDEDS）の発見
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 学会等名: 第11回東北小児成長フォーラム
  • 発表場所: ホテルメトロポリタン仙台（宮城県仙台市）
  • 招待講演
• [図書] 18トリソミー～子どもへのよりよい医療と家族支援をめざして～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 櫻井浩子，橋本洋子，古庄知己
  • 総ページ数: 218
  • 出版者: メディカ出版
• [図書] Handbook of glycosyltransferases and related genes (2014)
  • 著者名/発表者名: Kosho T, Mizumoto S, Sugahara K
  • 総ページ数: 1707
  • 出版者: Springer
• [図書] Current Genetics in Dermatology (2013)
  • 著者名/発表者名: kosho T
  • 総ページ数: 158
  • 出版者: InTech
• [図書] 最新医学別冊 新しい診断と治療のABC(42) 大動脈瘤・大動脈解離 (2013)
  • 著者名/発表者名: 古庄知己
  • 総ページ数: 274
  • 出版者: 最新医学社