腎細胞癌の分子標的薬による治療効果の病理学的解析と耐性機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25460422
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 三上 修治 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (20338180)
• 研究分担者: 小坂 威雄 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (30445407) ; 水野 隆一 慶應義塾大学, 医学部, 講師 (60383824)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 腎細胞癌 / 浸潤 / 転移 / 分子標的治療 / 癌幹細胞 / 上皮－間葉転換 / 上皮ー間葉転換 / 予後 / 分子標的薬 / 治療耐性

研究成果の概要

本研究は腎細胞癌の分子標的治療効果の解析・耐性機構を解明するために行われた。腎細胞癌では腫瘍壊死因子(TNF-α)および癌幹細胞マーカーCD44発現が原発巣の進展度、遠隔転移、不良予後と相関した。TNF-αはE-cadherin発現を抑制、MMP9, CD44発現を亢進させることで遊走・浸潤を促進した（EMTおよび癌幹細胞の誘導）。分子標的薬スニチニブ治療を行った場合、CD44高発現が治療抵抗性と関連していた。また、スニチニブ治療後の転移性腎細胞癌組織は未治療癌組織に比べCD44が高発現していた。TNF-αはEMTおよび癌幹細胞を誘導により腎細胞癌の進展・治療抵抗性に関与していると考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Lysophosphatidic acid activates Arf6 to promote the mesenchymal malignancy of renal cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hashimoto, S,. Mikami, S., Sugino, H., Yoshikawa, A., Hashimoto, A., Onodera, Y., Furukawa, S., Handa, H., Oikawa, T., Okada, Y., Oya, M. and Sabe, H.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 7 号: 1 ページ: 10656-10656
  • DOI: 10.1038/ncomms10656
  • NAID: 120005743066
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of TNF-α and CD44 is implicated in poor prognosis, cancer cell invasion, metastasis and resistance to the sunitinib treatment in clear cell renal cell carcinomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Mizuno R, Kosaka T, Saya H, Oya M and Okada Y
  • 雑誌名: Int J Cancer 巻: 136 号: 7 ページ: 1504-1514
  • DOI: 10.1002/ijc.29137
  • 査読あり
• [雑誌論文] Invasion and metastasis of renal cell carcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Mikami S, Oya M, Mizuno R, Kosaka T, Katsube K, Okada Y.
  • 雑誌名: Medical Molecular Morphology 巻: in press
  • 査読あり
• [学会発表] 尿路上皮癌の総合診断学のup to date 病理 (2016)
  • 著者名/発表者名: 三上修治
  • 学会等名: 日本画像医学会
  • 発表場所: ステーションコンファレンス東京（東京都千代田区）
  • 年月日: 2016-02-26
  • 招待講演
• [学会発表] 腎細胞癌の増殖・進展機構に関する研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三上 修治
  • 学会等名: 第60回日本病理学会秋季特別総会
  • 発表場所: 沖縄
  • 年月日: 2014-11-02
• [学会発表] 「腎癌up to date 個別化医療をめざして」 腎細胞癌における上皮-間葉転換と分子標的治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三上 修治, 水野 隆一, 小坂 威男, 大家 基嗣, 岡田 保典
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌
  • 招待講演
• [図書] 腫瘍病理鑑別診断アトラス 腎癌 (2013)
  • 著者名/発表者名: 三上 修治、黒田 直人、長嶋 洋治他
  • 総ページ数: 264
  • 出版者: 文光堂