プロテアソーム機能低下と老齢病態の形成に関する研究

• 研究課題/領域番号: 25460489
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 北海道大学
• 研究代表者: 外丸 詩野 北海道大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (20360901)
• 研究分担者: 石津 明洋 北海道大学, 大学院保健科学研究院, 教授 (60321957)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: プロテアソーム / 老化 / 老化関連疾患 / 細胞ストレス / 肺気腫 / COPD / 脳機能

研究成果の概要

老化によるプロテアソーム機能の低下はヒトを含む多くの動物種で観察されており，老化関連疾患の病態形成に関与していることが明らかになっている。ストレス応答に働くプロテアソームの機能異常はストレスに対する脆弱性を高め，変性タンパク質の蓄積，細胞老化を引き起こす。マウスモデルによる解析で，プロテアソーム機能低下マウスに短寿命や老化の表現型を認めた。本マウスに高脂肪食やタバコ煙等の環境因子を負荷すると，ヒト老化関連疾患に類似した脂肪代謝の異常や肺気腫を認めた。プロテアソームの機能低下は個体老化の重要な要因であり，様々な環境要因による細胞ストレスが相加的に疾患の病態形成に働くことが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] The responses of macrophages in interaction with neutrophils that undergo NETosis (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa D, Shida H, Kusunoki Y, Miyoshi A, Nishio S, Tomaru U, Atsumi T, Ishizu A
  • 雑誌名: J Autoimmun 巻: Feb;67 ページ: 19-28
  • DOI: 10.1016/j.jaut.2015.08.018
  • NAID: 120005743065
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel monoclonal antibodies that recognize both rat and mouse phosphatidylserine/prothrombin complexes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kawakami T, Yoon SY, Takeuchi S, Soma Y, Kuroha S, Yoshida S, Shida H, Nakazawa D, Tomaru U, Ishizu A.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 26(3) 号: 3 ページ: 470-471
  • DOI: 10.3109/14397595.2015.1054090
  • NAID: 120006219908
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Fucosyltransferase 8 Is Associated with an Unfavorable Clinical Outcome in Non-Small Cell Lung Cancers (2015)
  • 著者名/発表者名: Honma R, Kinoshita I, Miyoshi E, Tomaru U, Matsuno Y, Shimizu Y, Takeuchi S, Kobayashi Y, Kaga K, Taniguchi N, Dosaka-Akita H
  • 雑誌名: Oncology 巻: 88 号: 5 ページ: 298-305
  • DOI: 10.1159/000369495
  • 査読あり
• [雑誌論文] Presence of autoimmune regulator and absence of desmoglein 1 in thymoma associated with a pemphigus foliaceus patient. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tsuchisaka, A.
  • 雑誌名: Br. J. Dermatol. 巻: 印刷中 号: 1 ページ: 268-271
  • DOI: 10.1111/bjd.13617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased expression of thymus-specific proteasome subunit β5t in Down syndrome patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomaru U, Tsuji T, Kiuchi S, Ishizu A, Suzuki A, Otsuka N, Ito T, Ikeda H, Fukasawa Y, Kasahara M.
  • 雑誌名: Histopathology. 巻: なし 号: 2 ページ: 235-244
  • DOI: 10.1111/his.12642
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Impact of c-Fos/Activator Protein-1 Inhibition on Allogeneic Pancreatic Islet Transplantation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshida T, Yamashita K, Watanabe M, Koshizuka Y, Kuraya D, Ogura M, Asahi Y, Ono H, Emoto S, Mizukami T, Kobayashi N, Shibasaki S, Tomaru U, Kamachi H, Matsushita M, Shiozawa S, Hirono S, Todo S.
  • 雑誌名: Am J Transplant. 巻: 15(10) 号: 10 ページ: 2565-2575
  • DOI: 10.1111/ajt.13338
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Fatal cardiac small-vessel involvement in ANCA-associated vasculitis: an autopsy case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki S, Suzuki A, Fujisawa T, Sato T, Shirai S, Kamigaki M, Otsuka N, Tomaru U, Ishizu A.
  • 雑誌名: Cardiovasc Pathol. 巻: 24(6) 号: 6 ページ: 408-410
  • DOI: 10.1016/j.carpath.2015.07.005
  • NAID: 120005905594
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment of a vascular endothelial cell-reactive type II NKT cell clone from a rat model of autoimmune vasculitis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iinuma C, Waki M, Kawakami A, Yamaguchi M, Tomaru U, Sasaki N, Masuda S, Matsui Y, Iwasaki S, Baba T, Kasahara M, Yoshiki T, Paletta D, Herrmann T, Ishizu A.
  • 雑誌名: Int Immunol. 巻: 27 号: 2 ページ: 105-114
  • DOI: 10.1093/intimm/dxu088
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of Fucosyltransferase 8 Is Associated with an Unfavorable Clinical Outcome in Non-Small Cell Lung Cancers. (2015)
  • 著者名/発表者名: Honma R, Kinoshita I, Miyoshi E, Tomaru U, Matsuno Y, Shimizu Y, Takeuchi S, Kobayashi Y, Kaga K, Taniguchi N, Dosaka-Akita H.
  • 雑誌名: Oncology. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased proteasomal function accelerates cigarette smoke-induced pulmonary emphysema in mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Tomaru U, Ishizu A, Ito T, Kiuchi T, Ono A, Miyajima S, Nagai K, HIgashi T, Matsuno Y, Dosaka-Akita H, Nishimura M, MIwa S, Kasahara M.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ag and IL-2 immune complexes efficiently expand Ag-specific Treg cells that migrate in response to chemokines and reduce localized immune responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamano R, Baba T, Sasaki S, Tomaru U, Ishizu A, Kawano M, Yamagishi M, Mukaida N
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 44 号: 4 ページ: 1005-1015
  • DOI: 10.1002/eji.201343434
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced formation and disordered regulation of NETs in MPO-ANCA-associated microscopic polyangiitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakazawa D, Shida H, Tomaru U, Yoshida M, Nishio S, Atsumi T, Ishizu A.
  • 雑誌名: Journal of the American Society of Nephrology 巻: Epub 号: 5 ページ: 990-997
  • DOI: 10.1681/asn.2013060606
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] HTLV-1 induces a Th1-like state in CD4+CCR4+ T cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Araya N, Sato T, Ando H, Tomaru U, Yoshida M, Coler-Reilly A, Yagishita N, Yamauchi J, Hasegawa A, Kannagi M, Hasegawa Y, Takahashi K, Kunitomo Y, Tanaka Y, Nakajima T, Nishioka K, Utsunomiya A, Jacobson S, Yamano Y.
  • 雑誌名: J Clin Invest. 巻: 124 号: 8 ページ: 3431-42
  • DOI: 10.1172/jci75250
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Decreased proteasomal activity causes photoreceptor degeneration in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ando R, Noda K, Tomaru U, Kamoshita M, Ozawa Y, Notomi S, Hisatomi T, Noda M, Kanda A, Ishibashi T, Kasahara M, Ishida S.
  • 雑誌名: Invest Ophthalmol Vis Sci. 巻: 55 号: 7 ページ: 4682-4690
  • DOI: 10.1167/iovs.13-13272
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Overexpression of TNF-α converting enzyme promotes adipose tissue inflammation and fibrosis induced by high fat diet. (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Tomaru U, Miyoshi A, Ito T, Fukaya S, Miyoshi H, Atsumi T, Ishizu A.
  • 雑誌名: Exp Mol Pathol. 巻: 97(3) 号: 3 ページ: 354-358
  • DOI: 10.1016/j.yexmp.2014.09.017
  • NAID: 120005476093
  • 査読あり
• [雑誌論文] Corticomedullary differentiation and maturational arrest in thymomas. (2014)
  • 著者名/発表者名: Storbel P, Hartmann E, Rosenwald A, Kalla J, Ott G, Schalke B, Kasahara M, Tomaru U, Marx A.
  • 雑誌名: Histopathology 巻: 64 号: 4 ページ: 557-566
  • DOI: 10.1111/his.12279
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum level of soluble triggering receptor expressed on myeloid cells-1 as a biomarker of disease activity in relapsing polychondritis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sato T, Yamano Y, Tomaru U, Shimizu Y, Ando H, Okazaki T, Nagafuchi H, Shimizu J, Ozaki S, Miyazawa T, Yudoh K, Oka H, Suzuki N.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 24(1) 号: 1 ページ: 129-136
  • DOI: 10.3109/14397595.2013.852854
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of thymoproteasome subunit β5t in type AB thymoma. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamada Y, Tomaru U, Ishizu A, Kiuchi T, Kasahara M, Matsuno Y.
  • 雑誌名: J Clin Pathol. 巻: 67 号: 3 ページ: 276-278
  • DOI: 10.1136/jclinpath-2013-201930
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible linkage between microscopic polyangiitis and thrombosis via neutrophil extracellular traps. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamoto T, Nakazawa D, Shida H, Suzuki A, Otsuka N, Tomaru U, Ishizu A.
  • 雑誌名: Clin Exp Rheumatol 巻: 32(1) ページ: 149-150
  • NAID: 120005397871
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective roles of epithelial cells in the survival of adult T-cell leukemia/lymphoma cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyatake Yukiko
  • 雑誌名: The American Journal of Pathology 巻: 182 号: 5 ページ: 1832-1842
  • DOI: 10.1016/j.ajpath.2013.01.015
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thymoproteasome: roles in thymic selection and clinical applications as a diagnostic marker of thymic epithelial tumors. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tomaru, U.
  • 雑誌名: Arch. Immunol. Ther. Exp. 巻: 61 号: 5 ページ: 357-365
  • DOI: 10.1007/s00005-013-0234-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Human papillomavirus 16-positive uterine cervical squamous cell carcinoma with coinfection with human papillomavirus 34 has a lower incidence in lymph node metastasis than that without coinfection with human papillomavirus 34. (2013)
  • 著者名/発表者名: Michimata R, Watari H, Tomaru U, Sakuragi N, Ishizu A.
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 80(5) 号: 5 ページ: 259-264
  • DOI: 10.1159/000350423
  • NAID: 120005311820
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prediction of response to treatment by gene expression profiling of peripheral blood in patients with microscopic polyangiitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishizu A, Tomaru U, Murai T, Yamamoto T, Atsumi T, Yoshiki T, Yumura W, Yamagata K, Yamada H, Kumagai S, Kurokawa MS, Suka M, Makino H, Ozaki S.
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 8 号: 5 ページ: e63182-e63182
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0063182
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lysosomal-associated membrane protein-2 plays an important role in the pathogenesis of primary cutaneous vasculitis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Kimura S, Soma Y, Waki M, Yamaguchi M, Nakazawa D, Tomaru U, Ishizu A, Kawakami T
  • 雑誌名: Rheumatology 巻: 52 号: 9 ページ: 1592-1598
  • DOI: 10.1093/rheumatology/ket159
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive feedback loop via astrocytes causes chronic inflammation in virus-associated myelopathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ando H., Sato T., Tomaru U., Yoshida M., Utsunomiya A., Yamauchi J., Araya N., Yagishita N., Coler-Reilly A., Shimizu Y., Yudoh K., Hasegawa Y., Nishioka K., Nakajima T., Jacobson S., Yamano Y.
  • 雑誌名: Brain 巻: 136(Pt9) 号: 9 ページ: 2876-2887
  • DOI: 10.1093/brain/awt183
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible implication of Fcγ receptor-mediated trogocytosis in susceptibility to systemic autoimmune disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masuda S, Iwasaki S, Tomaru U, Baba T, Katsumata K, Ishizu A
  • 雑誌名: Clin Dev Immunol 巻: 2013 ページ: 345745-345745
  • DOI: 10.1155/2013/345745
  • 査読あり
• [学会発表] Aberrant expression of proteasomes affects thymic T cell selection． (2015)
  • 著者名/発表者名: Syota Miyajima, Utano Tomaru，Akihiro Ishizu, Shizuka Kiuchi，Masanori Kasahara．
  • 学会等名: 第44回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター（北海道・札幌市）
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] 胸腺T細胞選択におけるプロテアソームキモトリプシン様活性サブユニットの役割． (2015)
  • 著者名/発表者名: 宮島祥太，外丸詩野，石津明洋，木内静香，大井智貴，笠原正典．
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] プロテアソーム機能低下マウスにおける記銘力障害の解析． (2015)
  • 著者名/発表者名: 伊藤智樹，外丸詩野，大村優，戸松留花，石津明洋，笠原正典．
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] ダウン症患者の胸腺におけるプロテアソームサブユニットβ5tの発現低下． (2015)
  • 著者名/発表者名: 木内静香，外丸詩野，辻隆裕，石津明洋，鈴木昭，大塚紀幸，伊藤智樹，池田仁，深澤雄一郎，笠原正典．
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] Type B胸腺腫、胸腺癌におけるカテプシンの発現． (2015)
  • 著者名/発表者名: 安部樹太朗，有賀茜，外丸詩野，木内静香，石津明洋，大塚紀幸，清水知浩，丸川活司，松野吉宏，笠原正典．
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] 壁在結節を伴う卵巣粘液産生腺癌の3例． (2015)
  • 著者名/発表者名: 河内麻里亜，横山達也，大塚紀幸，藤本俊郎，池田仁，高木芳武，石津明洋，外丸詩野，笠原正典．
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場（愛知県・名古屋市）
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] ダウン症患者の胸腺におけるプロテアソームサブユニットβ5tの発現低下. (2015)
  • 著者名/発表者名: 木内静香、外丸詩野、辻 隆裕、石津明洋、鈴木 昭、大塚紀幸、伊藤智樹、池田 仁、深澤雄一郎、笠原正典
  • 学会等名: 第34回日本胸腺研究会
  • 発表場所: ユニコムプラザさがみはら（神奈川県・相模原市）
  • 年月日: 2015-02-07
• [学会発表] Aberrant expression of proteasomal β5 subunit affects T cell repertoires in the thymus. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shizuka Kiuchi，Utano Tomaru，Saori Konno，Shota Miyajima，Akihiro Ishizu，Masanori Kasahara
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会総会・学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 高血糖による好中球細胞トラップ（neutrophil extracellular traps：NETｓ）の形成亢進 (2014)
  • 著者名/発表者名: 三次有奈、山田真衣、舘山ゆう、楠由宏、志田玄貴、中沢大悟、外丸詩野、三好秀明、渥美達也、石津明洋
  • 学会等名: 第47回北海道病理談話会（病理分科会）
  • 発表場所: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] 抗ラクトフェリン抗体の病原性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 志田玄貴、中沢大悟、舘山ゆう、山田真衣、楠由宏、三次有奈、外丸詩野、渥美達也、石津明洋
  • 学会等名: 第47回北海道病理談話会（病理分科会）
  • 発表場所: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] プロテアソーム機能低下モデルマウスにおける脳機能障害の解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤智樹，外丸詩野，大村優， 戸松留花，石津明洋，笠原正典
  • 学会等名: 第47回北海道病理談話会（病理分科会）
  • 発表場所: 旭川グランドホテル（北海道・旭川市）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] 胸腺におけるプロテアソームキモトリプシン様活性サブユニットの発現とT細胞選択. (2014)
  • 著者名/発表者名: 木内静香、外丸詩野、紺野沙織、石津明洋、宮島祥太、平川彩香、笠原正典
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザ（広島県・広島市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] プロテアソーム機能異常と脳機能の低下 (2014)
  • 著者名/発表者名: 伊藤智樹、外丸詩野、大村優、石津明洋、笠原正典
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザ（広島県・広島市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] 高齢男性でみられたEBV陽性肝脾γδT細胞リンパ腫の一例. (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹中淳規、大塚紀幸、藤田裕美、中馬誠、外丸詩野、石津明洋、笠原正典
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: ANAクラウンプラザ（広島県・広島市）
  • 年月日: 2014-04-24 – 2014-04-26
• [学会発表] プロテアソームの機能異常と病態 (2013)
  • 著者名/発表者名: 外丸詩野
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] プロテアソームの発現異常における免疫応答の変化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 紺野沙織、外丸詩野、岸本栞奈、石津明洋、笠原正典
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌（札幌）
• [学会発表] プロテアソームの機能異常と病理作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 外丸詩野
  • 学会等名: 第59回日本病理学会秋期特別総会
  • 発表場所: 甲府富士屋ホテル（甲府）
• [学会発表] Aberrant proteasomal expression affects T cell differentiation and functions. (2013)
  • 著者名/発表者名: Konno S, Tomaru U, Ishizu A, Kasahara M
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉）
• [備考] 北海道大学医学研究科 病理学講座 分子病理学分野 ホームページ
  • URL: http://path1.med.hokudai.ac.jp/path1/index.html
• [備考] 北海道大学大学院 医学研究科 分子病理学分野HP
  • URL: http://www.path1-hokudai.jp/path1/
• [備考] 北海道大学大学院 医学研究科 病理学講座 分子病理学分野HP
  • URL: http://www.path1-hokudai.jp/path1/Welcome.html