核内受容体による非アルコール性脂肪肝炎発症経路の解明と治療応用への基盤構築

• 研究課題/領域番号: 25460490
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 井上 裕介 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (90304302)
• 研究分担者: 行木 信一 群馬大学, 大学院理工学府, 准教授 (80302959) ; 阪口 政清 岡山大学, 大学院医歯薬総合研究科, 准教授 (70379840)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2013年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: NASH / 核内受容体 / HNF4α / PPARα / PPAR

研究成果の概要

肝臓HNF4α欠損マウス(KOマウス)はNASHを発症するが、PPARαの欠損によりNASHが改善する。KOマウスでFATP1, CD36, CideAの発現増加が認められ、ダブルKOマウスで発現低下することが分かった。また、KOマウスではFATP1のプロモーターにおけるPPARαのDNA結合活性と肝臓での脂肪酸量が増加していることが分かった。このため、内在性脂肪酸がPPARαを活性化し、PGC1αによりPPARα標的遺伝子が転写活性化され、NASHが誘導されると推測された。

研究成果

• [雑誌論文] Hepatocyte Nuclear Factor 4α Controls Iron Metabolism and Regulates Transferrin Receptor 2 in Mouse Liver (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsuo S, Ogawa M, Muckenthaler MU, Mizui Y, Sasaki S, Fujimura T, Takizawa M, Ariga N, Ozaki H, Sakaguchi M, Gonzalez FJ, Inoue Y
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 290 号: 52 ページ: 30855-30865
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.694414
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] DNAX-activating protein 10 (DAP10) membrane adaptor associates with receptor for advanced glycation end products (RAGE) and modulates the RAGE-triggered signaling pathway in human keratinocytes (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakaguchi M, Murata H, Aoyama Y, Hibino T, Putranto EW, Ruma IM, Inoue Y, Sakaguchi Y, Yamamoto K, Kinoshita R, Futami J, Kataoka K, Iwatsuki K, Huh NH
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 289 号: 34 ページ: 23389-23402
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.573071
  • NAID: 120006333870
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Extract of Cordyceps militaris inhibits angiogenesis and suppresses tumor growth of human malignant melanoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ruma IMW, Putranto EW, Kondo E, Watanabe R, Saito K, Inoue Y, Yamamoto K, Nakata S,Kaihata M, Murata H and Sakaguchi M.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 45(1) 号: 1 ページ: 209-18
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2397
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dramatic Increase in Expression of a Transgene by Insertion of Promoters Downstream of the Cargo Gene (2014)
  • 著者名/発表者名: Masakiyo Sakaguchi, Masami Watanabe, Rie Kinoshita, Haruki Kaku, Hideo Ueki, Junichiro Futami, Hitoshi Murata, Yusuke Inoue, Shun-Ai Li, Peng Huang, Endy Widya Putranto, I. Made, Winarsa Ruma, Yasutomo Nasu, Hiromi Kumon, Nam-ho Huh
  • 雑誌名: Mol. Biotechnol 巻: 56 号: 7 ページ: 621-630
  • DOI: 10.1007/s12033-014-9738-0
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of the F11, Klkb1, Cyp4v3 gene cluster in livers of metabolically challenged mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Safdar H, Cleuren AC, Cheung KL, Gonzalez FJ, Vos HL, Inoue Y, Reitsma PH, van Vlijmen BJ.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 9 ページ: e74637-e74637
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0074637
  • 査読あり
• [雑誌論文] DOCK7 is a critical regulator of the RAGE-Cdc42 signaling axis that induces formation of dendritic pseudopodia in human cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Murata H, Putranto EW, Kataoka K, Motoyama A, Hibino T, Inoue Y, Sakaguchi M, and Huh NH
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 29 号: 3 ページ: 1073-1079
  • DOI: 10.3892/or.2012.2191
  • 査読あり
• [学会発表] Hepatic HNF4α cascade through modulation of miR-194/192 (2015)
  • 著者名/発表者名: Morimoto A, Kannari M, Tsuchida Y, Matsuta T, Saito C, Sasaki S, Maeda T, Kakizaki S, Gonzalez FJ, and Inoue Y
  • 学会等名: 2nd International Symposium of Gunma University Medical Innovation
  • 発表場所: 前橋
  • 年月日: 2015-12-08
  • 国際学会
• [学会発表] HNF4αはmiR-194/192を介して肝細胞の脱分化を抑制する (2015)
  • 著者名/発表者名: 守本葵，神成真名，土田雄一，松田強志，齊藤千夏，佐々木翔太，前田つかさ，阪口政清，行木信一，Frank J Gonzalez，井上裕介
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] HNF4γの転写活性化能の解析と相互作用タンパク質の探索 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木翔太, 前田つかさ, 浦部瑞穂, 鈴木淳子, 入江亮太, 阪口政清, Frank J. Gonzalez, 井上裕介
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-02
• [学会発表] HNF4γの機能解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木翔太、前田つかさ、鈴木淳子、入江亮太、阪口政清、Frank J. Gonzalez、井上裕介
  • 学会等名: 日本生化学会関東支部例会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-06-20
• [学会発表] Investigation of a novel HNF4α network through miR-194/192 (2014)
  • 著者名/発表者名: A. Morimoto, M. Kannari, Y. Tsuchida, T. Matsuta, C. Saito, S. Sasaki, T. Maeda, F.J. Gonzalez, and Y. Inoue
  • 学会等名: 1st International Symposium of Gunma University Medical Innovation and
6th International Conference on Advanced Micro-Device Engineering
 (GUMI&AMDE2014)
  • 発表場所: 桐生市市民文化会館（群馬県桐生市）
  • 年月日: 2014-12-05
• [学会発表] 肝臓特異的HNF4α欠損マウスにおけるHNF4γの機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木翔太，前田つかさ，鈴木淳子，入江亮太，阪口政清，Frank J. Gonzalez，井上裕介
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会，
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] miR-194/192を介した新規HNF4αネットワークの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 守本葵，神成真名，土田雄一，松田強志，齊藤千夏，佐々木翔太，前田つかさ，井上裕介
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会，
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] PPARαカスケードの活性化による脂肪肝の発症 (2014)
  • 著者名/発表者名: 有賀長透，齊藤千夏，瀧澤将行，行木信一，Frank J. Gonzalez，井上裕介
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会，
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-27
• [学会発表] Investigation of the role of hepatic HNF4γ (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Maeda, S. Sasaki, J. Suzuki, R. Irie, F.J. Gonzalez, and Y. Inoue
  • 学会等名: International symposium on “homeostasis through development, life, and diseases”
  • 発表場所: 群馬大学（群馬県前橋市）
  • 年月日: 2014-11-07
• [学会発表] miR-194/192を介した新規HNF4αネットワークの解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 守本葵，神成真名，土田雄一，齊藤千夏，松田強志，前田つかさ，佐々木翔太，行木信一，井上裕介
  • 学会等名: 第16回日本RNA学会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2014-07-24
• [学会発表] HNF4α による miR-194/192 の発現制御機構の解析と標的遺伝 子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神成真名、松田強志、齊藤千夏、土田雄一、前田つかさ、守 本葵、行木信一、井上裕介
  • 学会等名: 第15回日本RNA学会
  • 発表場所: 愛媛県県民文化会館（松山市）
• [学会発表] ミトコンドリアにおける翻訳停滞解消因子 ICT1 および C12orf65 の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小暮裕幸、半田佳宏、井上裕介、行木信一
  • 学会等名: 第15回日本RNA学会
  • 発表場所: 愛媛県県民文化会館（松山市）
• [学会発表] 2型トランスフェリン受容体遺伝子の転写活性化機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小川正之、松尾峻介、藤村岳史、水井 由美子、Gonzalez FJ、井上裕介
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] HNF4αによるmiR-194/192の発現制御機構の解析と標的遺伝子の同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神成真名、守本葵、土田雄一、齊藤千夏、松田強志、前田つかさ、行木信一、井上裕介
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] HNF4αによる補体遺伝子C8γの転写活性化機構の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 大橋真衣子、横田聡美、坂本憲昭、Gonzalez FJ、井上裕介
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] 肝臓特異的HNF4α欠損マウスの血糖値低下機構の解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松田強志、神成真名、Gonzalez FJ、井上裕介
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] PPAR αカスケードの活性化は肝臓特異的HNF4α欠損マウスで脂肪肝を発症する (2013)
  • 著者名/発表者名: 齊藤千夏、有賀長透、Gonzalez FJ、行木信一、井上裕介
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）
• [学会発表] 肝臓特異的HNF4α欠損マウスにおけるHNF4γの機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田つかさ、佐々木翔太、鈴木淳子、入江亮太、外丸靖浩、鈴木正則、太期健二、Gonzalez FJ、阪口政清、行木信一、井上裕介
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（神戸市）