慢性骨髄性白血病発症における正常骨髄細胞との相互作用機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25460492
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 金沢大学
• 研究代表者: 馬場 智久 金沢大学, がん進展制御研究所, 助教 (00452095)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 白血病幹細胞 / 造血幹細胞 / 炎症性ケモカイン / 白血病前駆細胞 / 骨髄 / 細胞競合

研究成果の概要

慢性骨髄性白血病（CML）の発症最初期段階においては、その主要病巣である骨髄内において、大多数が正常の造血細胞によって占められている中に、ごく少数出現した白血病細胞が徐々に増加すると考えられる。本研究を通して、正常造血系を背景に白血病細胞が増殖し、正常造血細胞との相互作用を詳細に観察できるCMLマウスモデルを新たに確立した。さらに、このモデルを用いた解析から、発症初期過程の骨髄内において、白血病細胞から高レベルに産生される炎症性ケモカインCCL3が、選択的に正常造血幹・前駆細胞の増殖を抑制することで、白血病細胞の優位な増殖を支持する結果、CML病態を増悪させていることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] MIP-1α/CCL3-expressing basophil-lineage cells drive the leukemic hematopoiesis of chronic myeloid leukemia in mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Tanabe Y, Yoshikawa S, Yamanishi Y, Morishita S, Komatsu N, Karasuyama H, Hirao A, Mukaida N.
  • 雑誌名: Blood 巻: in press
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] High-dose cyclophosphamide induces specific tumor immunity with concomitant recruitment of LAMP1/CD107a-expressing CD4-positive T cells into tumor sites. (2015)
  • 著者名/発表者名: Naito, T., Baba, T., Takeda, K., Sasaki, S., Nakamoto, Y. and Mukaida, N.
  • 雑誌名: Cancer Letters 巻: 366 号: 1 ページ: 93-99
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2015.06.009
  • NAID: 120005663501
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Gemcitabine-induced CXCL8 expression counteracts its actions by inducing tumor neovascularization. (2015)
  • 著者名/発表者名: Song Y, Baba T, Li YY, Furukawa K, Tanabe Y, Matsugo S, Sasaki S, Mukaida N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 458 号: 2 ページ: 341-346
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.01.112
  • NAID: 120005593940
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of macrophage inflammatory protein (MIP)-1α/CCL3 in leukemogenesis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Mukaida N.
  • 雑誌名: Mol Cell Oncol 巻: 1 号: 1 ページ: e29899-e29899
  • DOI: 10.4161/mco.29899
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Crucial Involvement of the CCL3-CCR5 axis-mediated fibroblast accumulation in colitis-associated carcinogenesis in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Baba T, Shinagawa K, Matsushima K, Mukaida N.
  • 雑誌名: Int J Cancer. 巻: In press 号: 6 ページ: 1297-1306
  • DOI: 10.1002/ijc.28779
  • NAID: 120005463351
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ag and IL-2 immune complexes efficiently expand Ag-specific Treg cells that migrate in response to chemokines and reduce localized immune responses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hamano R, Baba T, Sasaki S, Tomaru U, Ishizu A, Kawano M, Yamagishi M, Mukaida N
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: 44 号: 4 ページ: 1005-1015
  • DOI: 10.1002/eji.201343434
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] MIP-1α/CCL3-mediated maintenance of leukemia-initiating cells in the initiation process of chronic myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Naka K, Morishita S, Komatsu N, Hirao A, Mukaida N.
  • 雑誌名: J Exp Med. 巻: 210 号: 12 ページ: 2661-2673
  • DOI: 10.1084/jem.20130112
  • 査読あり
• [学会発表] Crucial role of MIP-1α/CCL3 in the crosstalk between normal and leukemic hematopoiesis in chronic myeloid leukemia. (2015)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Mukaida N.
  • 学会等名: 日本免疫学会総会
  • 発表場所: Sapporo Convention Center (札幌)
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Inflammatory chemokine, CCL3, conducts the dominant proliferation of leukemia cells in CML BM. (2015)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Mukaida N.
  • 学会等名: 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: Nagoya Congress Center (名古屋)
  • 年月日: 2015-10-08
• [学会発表] Role of inflammatory chemokine, CCL3, in the dominant proliferation of leukemia initiating cells in CML BM. (2015)
  • 著者名/発表者名: Baba T, Mukaida N.
  • 学会等名: 12th World Congress on Inflammation
  • 発表場所: Seaport Hotel and World Trade Center (Boston)
  • 年月日: 2015-08-08
  • 国際学会
• [学会発表] Role of a stem cell inhibitory chemokine, CCL3, in the pathophysiology of chronic myeloid leukemia (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Baba
  • 学会等名: 第4回金沢大学ーFudan Universtiyジョイントシンポジウム
  • 発表場所: Fudan University (上海)
  • 年月日: 2014-10-14
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性骨髄性白血病発症過程における炎症性ケモカインCCL3による白血病幹細胞の維持 (2013)
  • 著者名/発表者名: 馬場 智久
  • 学会等名: 日本癌学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] Inflammatory chemokines, MIP-1α/CCL3-mediated maintenance of leukemia-initiating cells in the initiation process of chronic myeloid leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: 馬場 智久
  • 学会等名: 日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [図書] 炎症と免疫 3月号 (2016)
  • 著者名/発表者名: 馬場智久
  • 出版者: 先端医学社
• [図書] Cancer Targeted Drug Delivery (2013)
  • 著者名/発表者名: Mukaida N, Sasaki S, Baba T
  • 出版者: Springer Science
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所 分子生体応答研究分野ホームページ
  • URL: http://ganken.cri.kanazawa-u.ac.jp/bunsiseitai/JapContent.html
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所 分子生体応答研究分野ホームページ
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/bunsiseitai/JapContent.html
• [備考] 金沢大学がん進展制御研究所 分子生体応答
  • URL: http://www.kanazawa-u.ac.jp/~ganken/bunsiseitai/JapContent.html
• [産業財産権] 慢性骨髄性白血病治療剤及び該治療剤をスクリーニングする方法 (2016)
  • 発明者名: 向田直史、馬場智久
  • 権利者名: 金沢大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2016-025365
  • 出願年月日: 2016-02-12