新規単遺伝子変異マウスモデルを用いた内側型側頭葉てんかんの病態解析

• 研究課題/領域番号: 25460493
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 浅井 真人 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任講師 (70543536)
• 研究分担者: 榎本 篤 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (20432255) ; 浅井 直也 名古屋大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (80273233)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: 側頭葉てんかん / 海馬硬化 / 動物モデル / ノックアウトマウス / 全般化発作 / 感覚辺縁系過剰結合 / モデルマウス / 実験病理学 / てんかんビデオモニタリング / 睡眠てんかん

研究成果の概要

てんかんとは意識消失や意図しない体のけいれんする通常短時間の発作が繰り返しおこる病気である。脳内の発作焦点にある一部の神経細胞が突然異常放電することで発作はおこることが分かっているがこの異常放電の成立条件について何も知られていない。海馬を焦点とする側頭葉てんかんは成人で最多のてんかん原因である。我々はGirdin遺伝子を破壊して、電撃や薬剤等の誘発を全く加えず２年近い生涯必ず全般化発作をおこし続ける側頭葉てんかんマウスを開発し特許化した。同遺伝子が破壊されたヒトも必ず重度のてんかんをおこすことも発見した。この遺伝子の働きから異常放電成立条件を考察し普遍的なてんかんを説明する新モデルを提案した。

研究成果

• [国際共同研究] University of Cambridge/Cambridge Institute for Medical Research(英国)
• [国際共同研究] Universita degli Studi di Trieste/Dip. Scienze della Vita(イタリア)
• [国際共同研究] Harvard University/Boston Children's Hospital(米国)
• [雑誌論文] CCDC88A mutations cause PEHO-like syndrome in humans and mouse. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nahorski MS, Asai M, Wakeling E, Parker A, Asai N, Canham N, Holder SE, Chen YC, Dyer J, Brady AF, Takahashi M, Woods CG.
  • 雑誌名: Brain. 巻: 139 号: 4 ページ: 1036-1044
  • DOI: 10.1093/brain/aww014
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of Meflin as a Potential Marker for Mesenchymal Stromal Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Maeda K, Enomoto A, Hara A, Asai N, Kobayashi T, Horinouchi A, Maruyama S, Ishikawa Y, Nishiyama T, Kiyoi H, Kato T, Ando K, Weng L, Mii S, Asai M, Mizutani Y, Watanabe O, Hirooka Y, Goto H, Takahashi M
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 6 号: 1 ページ: 22288-22288
  • DOI: 10.1038/srep22288
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Potential involvement of kinesin-1 in the regulation of subcellular localization of Girdin (2015)
  • 著者名/発表者名: Aya Muramatsu, Atsushi Enomoto, Takuya Kato, Liang Weng, Keisuke Kuroda, Naoya Asai, Masato Asai, Shinji Mii, Masahide Takahashia
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 463 号: 4 ページ: 999-1005
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.06.049
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A role for Daple in non-canonical Wnt signaling during gastric cancer invasion and metastasis (2015)
  • 著者名/発表者名: Hosne Ara, Maki Takagishi, Atsushi Enomoto, Masato Asai, Kaori Ushida, Naoya Asai, Yoshie Shimoyama, Kozo Kaibuchi, Yasuhiro Kodera and Masahide Takahashi.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 107 号: 2 ページ: 133-139
  • DOI: 10.1111/cas.12848
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Maternal molecular hydrogen administration on lipopolysaccharide-induced mouse fetal brain injury (2015)
  • 著者名/発表者名: Nakano T, Kotani T, Mano Y, Tsuda H, Imai K, Ushida T, Li H, Miki R, Sumigama S, Sato Y, Iwase A, Hirakawa A, Asai M, Toyokuni S, Kikkawa F.
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 57 号: 3 ページ: 178-182
  • DOI: 10.3164/jcbn.15-90
  • NAID: 130005106454
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Girdin is phosphorylated on tyrosine 1798 when associated with structures required for migration (2015)
  • 著者名/発表者名: Kenji Omori, Masato Asai, Daisuke Kuga, Kaori Ushida, Tetsuya Izuchi, Shinji Mii, Atsushi Enomoto, Naoya Asai, Masato Nagino, Masahide Takahashi
  • 雑誌名: Biochem. Biopys. Res. Commun. 巻: 458 号: 4 ページ: 934-940
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.02.065
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of REV7 enhances cisplatin sensitivity in ovarian clear cell carcinoma cells. (2014)
  • 著者名/発表者名: Niimi K, Murakumo Y, Watanabe N, Kato T, Mii S, Enomoto A, Asai M, Asai N, Yamamoto E, Kajiyama H, Shibata K, Kikkawa F, Takahashi M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105 号: 5 ページ: 545-52
  • DOI: 10.1111/cas.12390
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRIM27/MRTF-B-Dependent Integrin β1 Expression Defines Leading Cells in Cancer Cell Collectives. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takuya Kato, Atsushi Enomoto, Takashi Watanabe, Hisashi Haga, Sumire Ishida, Yuji Kondo, Koichi Furukawa, Takeshi Urano, Shinji Mii, Liang Weng, Maki Ishida-Takagishi, Masato Asai, Naoya Asai, Kozo Kaibuchi, Yoshiki Murakumo, Masahide Takahashi.
  • 雑誌名: Cell reports. 巻: 7 号: 4 ページ: 1156-1167
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2014.03.068
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Regulation of cargo-selective endocytosis by dynamin 2 GTPase-activating protein girdin. (2014)
  • 著者名/発表者名: Liang Weng, Atsushi Enomoto, Hiroshi Miyoshi, Kiyofumi Takahashi, Naoya Asai, Nobuhiro Morone, Ping Jiang, Jian An, Takuya Kato, Keisuke Kuroda, Takashi Watanabe, Masato Asai, Maki Ishida-Takagishi, Yoshiki Murakumo, Hideki Nakashima, Kozo Kaibuchi and Masahide Takahashi.
  • 雑誌名: EMBO Journal. 巻: 33 号: 18 ページ: 2098-2112
  • DOI: 10.15252/embj.201488289
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Girdin phosphorylation is crucial for synaptic plasticity and memory: A potential role in the interaction of BDNF/TrkB/Akt signaling with NMDA receptor (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsuyoshi Nakai, Taku Nagai, Motoki Tanaka, Norimichi Itoh, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Masato Asai, Shinnnosuke Yamada, Ali Bin Saifullah, Masahiro Sokabe, Masahide Takahashi, Kiyofumi Yamada
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 34 号: 45 ページ: 14995-15008
  • DOI: 10.1523/jneurosci.2228-14.2014
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Detection of a Soluble Form of CD109 in Serum of CD109 Transgenic and Tumor Xenografted Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sakakura H, Murakumo Y, Mii S, Hagiwara S, Kato T, Asai M, Hoshino A, Yamamoto N, Sobue S, Ichihara M, Ueda M, Takahashi M.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 1 ページ: e83385-e83385
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0083385
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of function of the melanocortin 2 receptor accessory protein 2 is associated with mammalian obesity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Asai M, Ramachandrappa S, Joachim M, Shen Y, Zhang R, Nuthalapati N, Ramanathan V, Strochlic DE, Ferket P, Linhart K, Ho C, Novoselova TV, Garg S, Ridderstråle M, Marcus C, Hirschhorn JN, Keogh JM, O'Rahilly S, Chan LF, Clark AJ, Farooqi IS, Majzoub JA.
  • 雑誌名: Science 巻: 341 号: 6143 ページ: 275-278
  • DOI: 10.1126/science.1233000
  • 査読あり
• [雑誌論文] The REV7 subunit of DNA polymerase ζ is essential for primordial germ cell maintenance in the mouse. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe, N., Mii, S., Asai, N., Asai, M., Niimi, K., Ushida, K., Kato, T., Enomoto, A., Ishii, H., Takahashi, M., Murakumo, Y.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 15 ページ: 10459-10471
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.421966
  • 査読あり
• [学会発表] 創薬を目的とした高品質の側頭葉てんかんマウスモデル (2016)
  • 著者名/発表者名: 浅井真人
  • 学会等名: 中部地区医療・バイオ系シーズ発表会
  • 発表場所: 名古屋市中小企業振興会館吹上ホール（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2016-02-04
• [学会発表] メラノコルチン２受容体付属タンパク２（MRAP2）の機能喪失は哺乳類の肥満と関連する (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅井真人
  • 学会等名: 第４９回日本小児内分泌学会学術集会
  • 発表場所: タワーホール船堀（東京都江戸川区）
  • 年月日: 2015-10-08
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子Xのノックアウトマウス 理想的な内側側頭葉てんかんモデルマウス (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅井真人
  • 学会等名: DSANJ疾患別商談会（中枢神経系疾患領域）
  • 発表場所: 大阪産業創造館（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-08-28
• [学会発表] 哺乳類消化管タフト細胞とアノイキスに陥った吸収上皮の同一性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 陸大輔 浅井真人 浅井直也 榎本篤 梛野正人 高橋雅英
  • 学会等名: 第104回 日本病理学会総会
  • 発表場所: 愛知県名古屋市 名古屋国際会議場
• [学会発表] Mrap2遺伝子変異と肥満 (2014)
  • 著者名/発表者名: 浅井真人
  • 学会等名: 第41回 日本神経内分泌学会学術集会
  • 発表場所: 東京都千代田区 都道府県会館
  • 招待講演
• [学会発表] Phosphorylation of Girdin in Colorectal Cancer (2013)
  • 著者名/発表者名: 大森健治、浅井真人、榎本篤、浅井直也、梛野正人、高橋 雅英
  • 学会等名: 日本癌学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 横浜市
  • 年月日: 2013-10-03
• [学会発表] リン酸化Girdin特異的抗体の作製とマウス脳における組織学的検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 浅井真人
  • 学会等名: 日本病理学会総会
  • 発表場所: ロイトン札幌 札幌市
  • 年月日: 2013-06-06
• [備考] 名古屋大学腫瘍病理学分野
  • URL: http://www.med.nagoya-u.ac.jp/patho2/
• [産業財産権] ノックアウトマウス、内側側頭葉てんかんを抑制する物質のスクリーニング方法、及び内側側頭葉てんかんを抑制する手法の選択方法 (2015)
  • 発明者名: 浅井真人、髙橋雅英、浅井直也、榎本篤、内山孝蔵
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-10-13
  • 外国
• [産業財産権] ノックアウトマウス、内側側頭葉てんかんを抑制する物質のスクリーニング方法、及び内側側頭葉てんかんを抑制する手法の選択方法 (2014)
  • 発明者名: 浅井真人、髙橋雅英、浅井直也、榎本篤、内山孝蔵
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-10-14
  • 取得年月日: 2015-06-26
• [産業財産権] ノックアウトマウス、内側側頭葉てんかんを抑制する物質のスクリーニング方法、及び内側側頭葉てんかんを抑制する手法の選択方法 (2014)
  • 発明者名: 浅井真人、高橋雅英、浅井直也、榎本篤、内山孝蔵
  • 権利者名: 名古屋大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-10-14