癌微小環境因子としてのC5aの癌促進解析とC5a－C5a受容体標的治療法の確立

• 研究課題/領域番号: 25460498
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 実験病理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 今村 隆寿 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 准教授 (20176499)
• 連携研究者: 入江 厚 熊本大学, 生命科学研究部, 講師 (30250343)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2017-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2016年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2013年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: C5a / 癌 / 浸潤 / 増殖 / 転移 / プロテアーゼ / 阻害剤 / 受容体拮抗剤 / C5a受容体 / 予後 / Rho / 補体

研究成果の概要

株化乳癌４種でアナフィラトキシンC5aの受容体(C5aR)mRNA発現がみられ、C5a刺激により増殖亢進がみられた。またC5aR発現腎癌細胞株RencaではC5aによる運動性形態変化が誘導され、ERKとPI3 kinase シグナル経路を介していた。さらに、アルザス反応による癌微小環境C5a産生誘導で癌浸潤亢進がみられた。C5aR発現胃癌細胞株でもC5aは浸潤を亢進した。この作用はsiRNAによるC5aR発現消失やC5aR拮抗剤W-54011で抑制され、RhoA活性化が関与していた。C5aは癌肺転移も促進した。これら癌進展効果からC5a-C5aR系標的治療法の有効性を示唆する。

研究成果

• [雑誌論文] Inhibition of gingipains and Porphyromonas gingivalis growth and biofilm formation by prenyl flavonoids. (2017)
  • 著者名/発表者名: Kariu, T., Nakao, R., Ikeda, T., Nakashima, K., Potempa, J., & Imamura, T.
  • 雑誌名: J. Periotont. Res. 巻: 52 ページ: 89-96
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Enhancement of active MMP release and invasive activity of lymph node metastatic tongue cancer cells by elevated signaling via the TNF-α-TNFR1-NF-κB pathway and a possible involvement of angiopoietin-like 4 in lung metastasis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, T., Imamura, T., Yoneda, M., Irie, A., Ogi, H., Nagata, M., Yoshida, R., Fukuma, D., Kawahara, K., Shinohara, M, & Nakayama, H.
  • 雑誌名: Int. J. Oncol. 巻: 49 号: 4 ページ: 1377-1384
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3653
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Expression of anaphylatoxin C5a receptor in gastric cancer: Implications with vascular invasion and patient outcome. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nitta, H., Shimose, T., Emi, Y., Imamura, T., Ohnishi, K., Kusumoto, T., Yamamoto. M., Fukuzawa, K., Takahashi, I., Higashi, H., Tsuji, A., Akagi, Y., Oki, E., Maehara, Y., & Baba, H.
  • 雑誌名: Med. Oncol. 巻: 33 号: 11 ページ: 118-118
  • DOI: 10.1007/s12032-016-0834-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relation of anaphylatoxin C5a receptor (CD88) expression of urothelial cancer to poor prognosis of patients treated by radical cystectomy or nephroureterectomy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada, Y., Maeda, Y., Kubo, T., Kikuchi, K., Eto, M., & Imamura, T.
  • 雑誌名: Oncol. Lett. 巻: 12 号: 5 ページ: 3995-4000
  • DOI: 10.3892/ol.2016.5137
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] C5a receptor (CD88) promotes motility and invasiveness of gastric cancer by activating RhoA. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kaida, T., Nitta, H., Kitano, Y., Yamamura, K., Arima, K., Izumi, D., Higashi, T., Kurashige, J., Imai, K., Hayashi, H., Iwatsuki, M., Ishimoto, T., Hashimoto, D., Yamashita, Y., Chikamoto, A., Imamura, T., Ishiko, T., Beppu, T., & Baba, H.
  • 雑誌名: Oncotarget 巻: 51 ページ: 84798-84809
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Successful treatment of a renal cancer patient with brachial muscle metastasis by sequential molecular targeted therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Iwashita, H., Maeda, Y., Murakami, S., Imamura, T., Wada, Y., & Eto, M.
  • 雑誌名: J. Med. Case Report 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Relation of anaphylatoxin C5a receptor (CD88) expression of urothelial cancer to poor prognosis of patients treated by radical cystectomy or nephronureterctomy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Wada, Y., Maeda, Y., Kawano, Y., Kubo, T., Kikuchi, K., Eto, M., & Imamura, T.
  • 雑誌名: Oncol. Lett. 巻: 印刷中
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Influence of the C5a-C5a receptor system on breast cancer progression and patient prognosis (2015)
  • 著者名/発表者名: Imamura, T. Yamamoto-Ibusuki, M. Sueta, A. Kubo, T. Irie, A. Kikuchi, K. Kariu, T. Iwase, H.
  • 雑誌名: Breast Cancer 巻: Oct21 号: 6 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1007/s12282-015-0654-3
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C5aR is frequently expressed in metastatic renal cell carcinoma and plays a crucial role in cell invasion via the ERK and PI3 kinase pathways. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maeda Y, Kawano Y, Wada Y, Yatsuda J, Motoshima T, Murakami Y, Kikuchi K, Imamura T, Eto M.
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 33 号: 4 ページ: 1844-1850
  • DOI: 10.3892/or.2015.3800
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cleavage of host cytokeratin-6 by lysine-specific gingipain induces gingival inflammation in periodontitis patients. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tancharoen S, Matsuyama T, Kawahara K, Tanaka K, Lee LJ, Machigashira M, Noguchi K, Ito T, Imamura T, Potempa J, Kikuchi K,Maruyama I.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 10 号: 2 ページ: e0117775-e0117775
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0117775
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Urinary thrombin: A novel marker of glomerular inflammation for the diagnosis of crescentic glomerulonephritis. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kitamoto, Y., Arizono, K., Fukui, H., Tomita, K., Kitamura, H., Taguma, Y., & Imamura, T.
  • 雑誌名: PLOS ONE. 巻: 10(3) 号: 3 ページ: e0118704-e0118704
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0118704
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Porphyromonas gingivalis-derived lysine gingipain enhances osteoclast differentiation induced by tumor necrosis factor and interleukin-1 but suppresses that by interleukin-17: Importance of proteolytic degradation of osteoprotegerin by lysine gingipain. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tomohito Akiyama, Yoichi Miyamoto, Kentaro Yoshimura, Atsushi Yamada, Masamichi Takami, Tetsuo Suzawa, Marie Hoshino, Takahisa Imamura, Chie Akiyama, Rika Yasuhara, Kenji Mishima, Toshifumi Maruyama, Chikara Kohda, Kazuo Tanaka, Jan Potempa, Hisataka Yasuda, Kazuyoshi Baba, Ryutaro Kamijo.
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 289 号: 22 ページ: 1-35
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.520510
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Staphopains in Staphylococcus aureus bactermia: Virulence activities related to the onset of septic shock, coagulation disorder and infectious endocarditis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Imamura, T.
  • 雑誌名: J. Oral Bioscience 巻: 56 号: 3 ページ: 81-85
  • DOI: 10.1016/j.job.2014.04.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Discovery of a novel vascular endothelial growth factor (VEGF) with no affinity to heparin in Gloydius tsushimaensis venom. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Murakami T, Imamura T, Toriba M Chijiwa T, Ohno M, Oda-Ueda N
  • 雑誌名: Toxicon 巻: 86 ページ: 107-115
  • DOI: 10.1016/j.toxicon.2014.05.003
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cancer cells release anaphylatoxin C5a from C5 by serine protease to enhance invasiveness. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nitta, H., Murakami, Y., Wada, Y., Eto, M., Baba, H., & Imamura, T.： Cancer cells release anaphylatoxin C5a from C5 by serine protease to enhance invasiveness.
  • 雑誌名: Oncol. Rep. 巻: 32 号: 4 ページ: 1715-1719
  • DOI: 10.3892/or.2014.3341
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 凝固炎症反応と病理組織 特集『徹底ガイド DICのすべて2014-’15』 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿
  • 雑誌名: 救急・集中治療 巻: -
• [雑誌論文] Enhancement of human cancer cell motility and invasiveness by anaphylatoxin C5a via aberrantly expressed C5a-receptor (CD88). (2013)
  • 著者名/発表者名: Nitta, H. et al.
  • 雑誌名: Clinical Cancer Reseach 巻: 19 号: 8 ページ: 2004-2013
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-1204
  • 査読あり
• [雑誌論文] 凝固炎症反応の病理組織 (2013)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿
  • 雑誌名: Thrombosis Medicine 巻: 3 ページ: 48-52
• [学会発表] Endoplasmic reticulum causes ulcerative colitis-like severe colitis in the homozygotes of HLA-DR4 transgenic mice. (2016)
  • 著者名/発表者名: Irie. A., Michibata, Y., Kubo, T., Imamura, T., Takeda, N., Araki, K., Shibuya, I., Sogo, S., & Nishimura, Y.
  • 学会等名: 第45回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 宜野湾市，沖縄コンベンションセンター，ラグナガーデンホテル
  • 年月日: 2016-12-22
• [学会発表] 大腸上皮細胞の小胞体ストレスがHLA-DR4トランスジェニックマウスのホモ接合体に発症する大腸炎の病因である (2016)
  • 著者名/発表者名: 入江 厚，今村隆寿，道端弥生，久保多津子，竹田直樹，澁谷 功，十河真司，荒木喜美，西村泰治
  • 学会等名: 第25回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 札幌市，北海道大学学術交流会館
  • 年月日: 2016-10-22
• [学会発表] C5a-C5a受容体は癌転移を促進し、癌微小環境C5aは癌浸潤を亢進する. (2016)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿，米田雅一，河野吉昭，中山秀樹
  • 学会等名: 第75回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市，パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-10-06
• [学会発表] Aberrant accumulation of HLA-DR and reduced mucin production in colonic epithelial cells of HLA-DR4 transgenic mice and ulcerative colitis patients. (2016)
  • 著者名/発表者名: Irie. A., Imamura, T., Michibata, Y., Kubo, T., Takeda, N., Shibuya, I., Sogo, S., Araki, K., & Nishimura, Y.
  • 学会等名: 16th International Congress of Immunology.
  • 発表場所: Melbourne, Australia, Melbourne Convention and Exhibition Centre
  • 年月日: 2016-08-21
  • 国際学会
• [学会発表] 糖尿病性腎症進行期におけるトロンビン尿増加は糸球体炎症の腎傷害進行への関与を示唆する (2016)
  • 著者名/発表者名: 北本康則，今村隆寿，北村 洋，田熊淑男，有薗健二
  • 学会等名: 第59回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市，パシフィコ横浜
  • 年月日: 2016-06-17
• [学会発表] 尿上皮癌アナフィラトキシンC5a受容体発現は根治手術後患者の予後不良を示唆する (2016)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿，前田喜寛，和田孝浩
  • 学会等名: 第105回日本病理学会総会
  • 発表場所: 仙台市，仙台国際センター会議棟
  • 年月日: 2016-05-12
• [学会発表] C5a受容体は根治手術を受けた侵襲性尿上皮癌患者の補助療法の必要性を示唆する (2015)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿, 新田英利, 和田孝浩, 河野吉昭, 村上洋嗣, 江藤正俊, 馬場秀夫
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-09-25
• [学会発表] 前立腺癌細胞におけるWnt/β-catenin-Survivin axis の生物学的意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 河野吉昭, 中田小百合, 入江 厚, 元島崇信, 前田喜寛, 鹿瀬島裕, 今村隆寿, Robert Kypta, 江藤正俊
  • 学会等名: 第74回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-09-25
• [学会発表] 大腸上皮細胞の小胞体ストレスがHLA-DR4トランスジェニックマウスのホモ接合体に発症する大腸炎の原因である (2015)
  • 著者名/発表者名: 入江厚,道端弥生, 久保多津子, 今村隆寿, 竹田直樹, 荒木喜美, 江藤正俊, 渋谷功, 十河真司, 西村泰治
  • 学会等名: 第24回日本組織適合性学会大会
  • 発表場所: 水戸市 ホテルレイクビュー水戸
  • 年月日: 2015-09-10
• [学会発表] 癌治療標的標的分子の探索-C5a受容体とプロテアーゼ (2015)
  • 著者名/発表者名: 米田雅一, 中山秀樹, 岩瀬弘敬, 今村隆寿
  • 学会等名: 日本プロテオーム学会2015年会JHUPO第13回大会
  • 発表場所: 熊本市 くまもと森都心プラザ
  • 年月日: 2015-07-23
• [学会発表] 糸球体腎炎における尿トロンビン濃度と血漿thrombin-antithrombin複合体濃度の乖離. (2015)
  • 著者名/発表者名: 北本康則, 有薗健二, 今村隆寿, 北村洋, 菅井久子, 田熊淑男
  • 学会等名: 第58回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋市 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-06-05
• [学会発表] 乳癌アナフィラトキシンC5a受容体発現と癌進展・患者低生存率との関係. (2015)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿，指宿睦子, 末田愛子, 岩瀬弘敬
  • 学会等名: 第104回日本病理学会総会
  • 発表場所: 名古屋市 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2015-04-30
• [学会発表] 病理組織にみる血液凝固反応と炎症・免疫反応のクロストーク (2015)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿
  • 学会等名: 急性期管理血漿分画フォーラム in Nagoya
  • 発表場所: 名古屋市 メルパルク名古屋
  • 年月日: 2015-03-14
  • 招待講演
• [学会発表] Positive-relation of breast cancer cell anaphylatoxin C5a-receptor expression to cancer progression (乳癌アナフィラトキシンC5a受容体発現の癌進展への正の関連性) (2014)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿, 指宿(山本)睦子, 山本豊, 岩瀬弘敬
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] Wnt/β-catenin signaling pathway is a potential target for castrate-resistant prostate cancer therapy(去勢抵抗性前立腺癌におけるWnt/β-catenin シグナルの意義) (2014)
  • 著者名/発表者名: 河野吉昭, 前田喜寛, 元島崇信, 入江厚, 今村隆寿, 江藤正俊
  • 学会等名: 第73回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] 副腎皮質ステロイドによる糸球体腎炎治療効果の尿トロンビン測定によるモニタリング (2014)
  • 著者名/発表者名: 北本康則, 有薗健二, 田熊淑男, 今村隆寿
  • 学会等名: 第36回日本血栓止血学会学術総会
  • 発表場所: 大阪市 大阪国際交流センター
  • 年月日: 2014-05-29 – 2014-05-31
• [学会発表] 胃癌細胞アナフィラトキシンC5a受容体発現と癌進展との関係 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿，新田英利
  • 学会等名: 第103回日本病理学会総会
  • 発表場所: 広島市 国際会議場
  • 年月日: 2014-04-25 – 2014-04-27
• [学会発表] 去勢不応型前立腺癌特異的プロテアーゼの探索. (2013)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿，村上洋嗣, 和田孝浩
  • 学会等名: 第102回日本病理学会総会
  • 発表場所: 札幌市；ロイトン札幌
• [学会発表] アナフィラトキシンC5aの癌進展に有利な活性. (2013)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿, 新田英利, 和田孝浩, 河野吉昭, 村上洋嗣, 江藤正俊, 馬場秀夫
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市；パシフィコ横浜
• [学会発表] 転移性腎細胞癌におけるC5a受容体の発現及び生物学的意義について. (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田喜寛, 和田孝浩, 河野吉昭, 菊池健, 高橋渡, 杉山豊, 田上憲一郎, 矢津田旬二, 今村隆寿, 江藤正俊
  • 学会等名: 第72回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 横浜市；パシフィコ横浜
• [図書] 救急・集中治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 今村隆寿 編集：丸藤 哲
  • 総ページ数: 391
  • 出版者: 総合医学社