エンドヌクレアーゼ阻害を指標としたC60球状分子等の抗インフルエンザ化合物の探索

• 研究課題/領域番号: 25460574
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 徳島文理大学
• 研究代表者: 葛原 隆 徳島文理大学, 薬学部, 教授 (00260513)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: インフルエンザ / ウイルス / RNA ポリメラーゼ / エンドヌクレアーゼ / PA / フラーレン / 漢方 / インフルエンザウイルス / バクチオール / C60 / 漢方薬 / シアロ糖鎖 / RNAポリメラーゼ

研究成果の概要

フラーレン派生化合物群にインフルエンザエンドヌクレアーゼ阻害活性と抗インフルエンザ活性があることを見いだした。また葛根湯、麻黄湯、柴胡桂枝湯、桂枝湯、小柴胡湯、及び麻黄附子細辛湯の漢方薬エキスがPAエンドヌクレアーゼ活性を阻害した。竹如温胆湯には阻害活性は見いだされなかった。フラーレン派生化合物群や漢方薬がPAサブユニットのエンドヌクレアーゼ活性を阻害することを見いだしたのは本研究が世界で初めてである。さらに天然型バクチオールは、インフルエンザウイルス感染阻害効果を有することを示した。天然型バクチオール処理により細胞内酸化ストレス応答の遺伝子発現が上昇することも解明した。

研究成果

• [雑誌論文] Neurotrophic activity of jiadifenolide on neuronal precuesor cells derived from human induced pluripotent stem cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Shoji, M.; Nishioka, M.; Minato, H.; Harada, K.; Kubo, M.; Fukuyama, Y.; Kuzuhara, T.
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 470 号: 4 ページ: 798-803
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.01.092
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of PA endonuclease activity of influenza virus RNA polymerase by Kampo medicines (2016)
  • 著者名/発表者名: Shirayama R, Shoji M, Sriwilaijaroen N, Hiramatsu H, Suzuki Y, Kuzuhara T.
  • 雑誌名: Drug Discoveries & Therapeutics 巻: 10 号: 2 ページ: 109-113
  • DOI: 10.5582/ddt.2016.01010
  • NAID: 130005152844
  • ISSN: 1881-7831, 1881-784X
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bakuchiol Is a Phenolic Isoprenoid with Novel Enantiomer-​selective Anti-​influenza A Virus Activity Involving Nrf2 Activation (2015)
  • 著者名/発表者名: Shoji, Masaki; Arakaki, Yumie; Esumi, Tomoyuki; Kohnomi, Shuntaro; Yamamoto, Chihiro; Suzuki, Yutaka; Takahashi, Etsuhisa; Konishi, Shiro; Kido, Hiroshi; Kuzuhara, Takashi
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 290 号: 46 ページ: 28001-28017
  • DOI: 10.1074/jbc.m115.669465
  • NAID: 120006959751
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of increased blood glucose levels in mice by Awa-ban tea following oral administration of mono- and disaccharides. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Kurokawa M, Akita H, Harada M, Niki K, Ohta K, Shoji M, Echigo N, Kuzuhara T.
  • 雑誌名: Journal of Functional Foods 巻: 8 ページ: 188-192
  • DOI: 10.1016/j.jff.2014.03.012
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ａ ｎｏｖｅｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｓｉｔｅ ｉｎ ｔｈｅ ＰＢ２ ｓｕｂｕｎｉｔ ｏｆ ｉｎｆｌｕｅｎｚａ Ａ ｖｉｒｕｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ａｃｅｔｙｌ－ＣｏＡ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ， ＲＮＡ ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ， ａｎｄ ｖｉｒａｌ ｒｅｐｌｉｃａｔｉｏｎ． (2014)
  • 著者名/発表者名: Ｈａｔｋｅｙａｍａ Ｄ, Shoji M, Yamayoshi S, Hirota T, Nagae M, Yanagisawa S, Nakano M, Ohmi N, Noda T, Kawaoka Y, Kuzuhara T.
  • 雑誌名: Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ 巻: 289 号: 36 ページ: 24980-94
  • DOI: 10.1074/jbc.m114.559708
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Inhibition of monoamine oxidase A and stimulation of behavioural activities in mice by the inactive prodrug form of the anti-influenza agent oseltamivir. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Isoda Y, Kishimoto Y, Saitoh K, Kimura Y, Kanai M, Shibasaki M, Hatakeyama D, Kirino Y, Kuzuhara T.
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology. 巻: 169 号: 1 ページ: 115-129
  • DOI: 10.1111/bph.12102
  • 査読あり
• [雑誌論文] Anti-influenza activity of C60 fullerene derivatives. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shoji M., Takahashi E., Hatakeyama D., IwaiY.,MoritaY.,Shirayama R.,Echigo N., Kido H., Nakamura S., Mashino T., Okutani T., Kuzuhara T.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: (in press) 号: 6 ページ: e66337-e66337
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0066337
  • 査読あり
• [雑誌論文] Identification and purification of resorcinol, an antioxidant specific to Awa-ban (pickled and anaerobically fermented) tea. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiasa M, Kurokawa M, Ohta K, Esumi T, Akita H, Niki K, Yagi Y, Echigo N, Hatakeyama D, Kuzuhara T.
  • 雑誌名: Food Research International 巻: (in press) 号: 1 ページ: 72-80
  • DOI: 10.1016/j.foodres.2013.05.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformational Polymorphism of m(7)GTP in Crystal Structure of the PB2 Middle Domain from Human Influenza A Virus. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsurumura T, Qiu H, Yoshida T, Tsumori Y, Hatakeyama D, Kuzuhara T, Tsuge H.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 11 ページ: e82020-e82020
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082020
  • 査読あり
• [学会発表] インフルエンザウイルスの感染・増殖に伴うヌクレオプロテインのアセチル化修飾 (2016)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大，庄司正樹，楊 理奈，大海菜穂，山吉誠也，竹中志織，新垣優美絵，増田麻来，小松嗣典，中野雅博，野田岳志，河岡義裕，葛原 隆
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] インフルエンザウイルスの感染・増殖に伴うヌクレオプロテインのアセチル化 修飾 (2016)
  • 著者名/発表者名: 竹中 志織, 庄司 正樹, 畠山 大, 大海 菜穂, 葛原 隆
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] 宿主因子を標的とするバクチオールの抗インフルエンザ作用機序の解析 (2016)
  • 著者名/発表者名: 庄司 正樹, 新垣 優美絵, 江角 朋之, 鴻海 俊太郎, 山本 千尋, 高橋 悦久, 鈴木 穣, 小西 史朗, 木戸 博, 葛原 隆
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] アセチル化修飾を受けるエボラウイルスタンパク質の発見 (2016)
  • 著者名/発表者名: 大海 菜穂, 畠山 大, 岡崎 洋樹, 齋藤 彩香, 森岡 真澄, 葛原 隆
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜市
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Acetylation of the nucleoprotein of influenza A virus by GCN5 and PCAF, Frontiers in Chromatin Biology and Chemical Epigenetics/Epigenomics (2015)
  • 著者名/発表者名: Dai Hatakeyama, Masaki Shoji, Rina Yoh, Naho Ohmi, Shiori Takenaka, Seiya Yamayoshi, Yumie Arakaki, Tsugunori Komatsu, Aki Masuda, Masahiro Nakano, Takeshi Noda, Yoshihiro Kawaoka, Takashi Kuzuhara
  • 学会等名: Pacifichem2015
  • 発表場所: ハワイ, アメリカ
  • 年月日: 2015-12-04
  • 国際学会
• [学会発表] インフルエンザウイルスの感染・増殖過程におけるヌクレオプロテインのアセチル化修飾の発見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大，庄司正樹，楊 理奈，大海菜穂，山吉誠也，竹中志織，新垣優美絵，増田麻来，小松嗣典，中野雅博，野田岳志，河岡義裕，葛原 隆
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会・第88回日本生化学会 合同大会
  • 発表場所: 神戸市
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] 次世代シークエンサーを用いたバクチオールの抗インフルエンザ活性における遺伝子発現の網羅的解析 (2015)
  • 著者名/発表者名: 庄司正樹、江角朋之、鴻海俊太郎、山本千尋、高橋悦久、鈴木 穣、小西史朗、木戸博、葛原隆
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] インフルエンザウイルスのヌクレオタンパク質におけるアセチル化修飾 (2015)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大，庄司正樹，楊 理奈，大海菜穂，山吉誠也，竹中志織，新垣優美絵，増田麻来，小松嗣典，中野雅博，野田岳志，河岡義裕，葛原 隆
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] インフルエンザウイルスRNA合成酵素のアセチル化能による増殖制御機構の解明 (2015)
  • 著者名/発表者名: 庄司 正樹、畠山 大、廣田 丈典、長江 萌菜美、柳澤 伸、大海 菜穂、葛原 隆、山吉誠也、中野 雅博、野田 岳志、河岡 義裕
  • 学会等名: 第8回「特色ある教育・研究」全学発表会
  • 発表場所: 香川
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] ヒトiPS細胞由来の神経細胞を用いた神経栄養因子様活性を示す化合物の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 庄司 正樹、西岡 恵、原田 研一、久保 美和、福山 愛保、葛原 隆
  • 学会等名: 第8回「特色ある教育・研究」全学発表会
  • 発表場所: 香川
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] Neutrophic activity of jiadifenolide, a sesquiterpenoid from Illicium jiadifengpi, for the human neuronal precursor cells derived from the human induced pluripotent stem cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Masaki Shoji, Megumi Nishioka, Hiroki Minato, Kenichi Harada, Miwa Kubo, Yoshiyasu Fukuyama, and Takashi Kuzuhara
  • 学会等名: The Inaugural Symposium of the Phytochemical Society of Asia (ISPSA) 2015
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] Novel natural chemicals to block the interacting activities in RNA-dependent RNA polymerase of influenza A virus with acetyl-CoA and 5’-cap (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama D, Shoji M, Hirota T, Nagae M, Yanagisawa S, Sawada K, Komatsu T, Kuzuhara T
  • 学会等名: The Inaugural Symposium of the Phytochemical Society of Asia (ISPSA) 2015
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] Bakuchiol, a Phenolic Isoprenoid, has Enantiomer-selective Anti-influenza A Activity with Novel Mechanism. (2015)
  • 著者名/発表者名: M. Shoji, Y. Arakaki, T. Esumi, S. Kohnomi, C. Yamamoto, Y. Suzuki, E. Takahashi, S. Konishi, H. Kido, T. Kuzuhara
  • 学会等名: The Inaugural Symposium of the Phytochemical Society of Asia (ISPSA) 2015
  • 発表場所: 徳島市
  • 年月日: 2015-08-29
  • 国際学会
• [学会発表] Acetylation on the nucleoprotein of influenza A virus (2015)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama D, Shoji M, Yoh R, Ohmi N, Takenaka S, Yamayoshi S, Arakaki Y, Komatsu T, Masuda A, Nakano M, Noda T, Kawaoka Y, Kuzuhara T.
  • 学会等名: 40th FEBS Congress
  • 発表場所: ベルリン，ドイツ
  • 年月日: 2015-07-04
  • 国際学会
• [学会発表] インフルエンザウイルスのヌクレオタンパク質における新規アセチル化修飾の発見 (2015)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大，庄司正樹，楊 理奈，大海菜穂，竹中志織，山吉誠也，新垣優美絵，増田麻来，小松嗣典，中野雅博，野田岳志，河岡義裕，葛原 隆
  • 学会等名: 第30回中国四国ウイルス研究会
  • 発表場所: 倉敷市
  • 年月日: 2015-06-27
• [学会発表] インフルエンザウイルスのヌクレオタンパク質をアセチル化する宿主側因子の同定 (2015)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大，庄司正樹，楊 理奈，大海菜穂，竹中志織，山吉誠也，新垣優美絵，増田麻来，小松嗣典，中野雅博，野田岳志，河岡義裕，葛原 隆
  • 学会等名: 第7回日本生物物理学会 中国四国支部大会
  • 発表場所: 徳島大学
  • 年月日: 2015-05-30
• [学会発表] インフルエンザウイルスRNAポリメラーゼと核内輸送タンパク質Importinα複合体のタンパク質発現 (2015)
  • 著者名/発表者名: 石塚光行、高井寛範、竹田裕文、中野亜美、加藤有介、津下英明、葛原 隆
  • 学会等名: 第135回 日本薬学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] ジアジフェノライドのヒトiPS細胞由来神経細胞に対する神経突起伸展の促進効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 庄司正樹、西岡恵、原田研一、久保美和、福山愛保、葛原 隆
  • 学会等名: 第135回 日本薬学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-03-25 – 2015-03-28
• [学会発表] インフルエンザウイルス増殖に対してアセチルCoAが果たす役割～ウイルスRNA合成酵素における5’-capとアセチルCoAの結合性からの検討～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大、庄司正樹、山吉誠也、廣田丈典、柳澤 伸、長江萌菜美、中野雅博、大海菜穂、野田岳志、河岡義裕、葛原 隆
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] バクチオールが有する抗インフルエンザ活性におけるウイルス側の標的探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 庄司正樹、江角朋之、鴻海俊太郎、山本千尋、高橋悦久、小西史朗、木戸博、葛原隆
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-25 – 2014-11-27
• [学会発表] インフルエンザウイルスのRNA合成酵素における構造機能学的解析～新規機能部位の発見とウイルスの感染・増殖に対する役割～ (2014)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大、庄司正樹、山吉誠也、廣田丈典、柳澤 伸、長江萌菜美、中野雅博、大海菜穂、野田岳志、河岡義裕、葛原 隆
  • 学会等名: 第36回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2014-11-20 – 2014-11-21
• [学会発表] インフルエンザウイルスのPB2における5'-capとアセチルCoAの結合親和性の比較検討とウイルス増殖に対するPB2のアセチルCoA結合部位の機能解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大、庄司正樹、山吉誠也、廣田丈典、柳澤 伸、長江萌菜美、中野雅博、大海菜穂、野田岳志、河岡義裕、葛原 隆
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] バクチオールの抗インフルエンザ活性における標的探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 庄司正樹、江角朋之、鴻海俊太郎、山本千尋、高橋悦久、小西史朗、木戸博、葛原隆
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] アセチル化修飾を受けるインフルエンザウイルス蛋白質の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大、庄司正樹、楊 理奈、大海菜穂、竹中志織、山吉誠也、中野雅博、野田岳志、河岡義裕、葛原 隆
  • 学会等名: 第53回日本薬学会・日本薬剤師会・日本病院薬剤師会中国四国支部学術大会
  • 発表場所: 広島
  • 年月日: 2014-11-08 – 2014-11-09
• [学会発表] The novel functional site in the PB2 subunit of RNA-dependent RNA polymerase essential for acetyl-CoA interaction. RNA polymerase activity and viral replication (2014)
  • 著者名/発表者名: Dai Hatakeyama, Masaki Shoji, Seiya Yamayoshi, Takenori Hirota, Monami Nagae, Shin Yanagisawa, Yoshihiro Kawaoka, Takashi Kuzuhara
  • 学会等名: The European Scientific Working group on Influenza (ESWI)
  • 発表場所: リガ、ラトビア共和国
  • 年月日: 2014-09-14 – 2014-09-17
• [学会発表] ウイルス増殖能に対するPB2サブユニットにおける新規機能部位VRG配列の役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大、庄司正樹、山吉誠也、廣田丈典、長江萌菜美、柳澤 伸、河岡義裕、葛原 隆
  • 学会等名: 第28回インフルエンザ研究者交流の会シンポジウム
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2014-07-04 – 2014-07-06
• [学会発表] アセチル化修飾を受ける新規なインフルエンザウイルス蛋白質の発見 (2014)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大、庄司正樹、楊 理奈、澤田佳穂、大海菜穂、岡田弘太郎、山村海斗、竹中志織、山吉誠也、河岡義裕、葛原 隆
  • 学会等名: 第6回日本生物物理学会 中国四国支部大会
  • 発表場所: 鳥取
  • 年月日: 2014-05-17 – 2014-05-18
• [学会発表] インフルエンザウイルス増殖に対するRNA合成酵素における新規機能部位VRG配列の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大, 庄司 正樹, 山吉 誠也, 廣田 丈典, 柳澤 伸, 長江 萌菜美, 楊 理奈, 河岡 義裕, 葛原 隆
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] バクチオールによる抗インフルエンザ活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 庄司 正樹, 江角 朋之, 平尾 昌哉, 新垣 優美絵, 山本 千尋, 高橋 悦久, 木戸 博, 葛原 隆
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] インフルエンザウイルス増殖能に対するRNA合成酵素のPB2サブユニットにおける新規機能部位VRG配列の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大，庄司正樹，山吉誠也，廣田丈典，柳澤 伸，長江萌菜美，楊 理奈，河岡義裕，葛原 隆
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] バクチオールによるインフルエンザウイルス感染・増殖阻害効果の検討 (2013)
  • 著者名/発表者名: 庄司正樹、高橋悦久、平尾昌哉、新垣優美絵、山本千尋、江角朋之、木戸博、葛原隆
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] インフルエンザウイルスRNA合成酵素におけるアセチル化能の構造機能学的解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 畠山 大，庄司正樹，廣田丈典，柳澤 伸，長江萌菜美，山吉誠也，河岡義裕， 葛原 隆
  • 学会等名: 第５回 日本生物物理学会 中国四国支部大会
  • 発表場所: 香川県直島ベネッセハウス
• [図書] 薬学のための分子生物学 (2014)
  • 著者名/発表者名: 葛原隆（分担執筆）
  • 総ページ数: 40
  • 出版者: 廣川書店
• [図書] Chapter 10. Epigenetic regulation of gene expression in the nervous system. Methods in Neuroethological Research (2013)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama D, Tierling S, Kuzuhara T, Müller U.
  • 総ページ数: 21
  • 出版者: Springer
• [図書] 核酸の代謝・DNAの合成、 薬学領域の生化学（第２版） (2013)
  • 著者名/発表者名: 葛原隆
  • 総ページ数: 43
  • 出版者: 廣川書店
• [備考] 研究室ホームページ
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/lab08/index.html
• [備考] 研究室の紹介
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/lab/lab08/
• [備考] 研究室のホームページ
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/lab08/index.html
• [備考] 研究室のホームページ 英語版
  • URL: http://p.bunri-u.ac.jp/english/?p=358