新規分子の探索を中心とした核酸認識系TLR応答制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 25460585
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 免疫学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 福井 竜太郎 東京大学, 医科学研究所, 助教 (60554508)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2014年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2013年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
• キーワード: 自然免疫 / 自己免疫疾患 / Toll-like receptor / 核酸認識 / I型インターフェロン / Unc93 homolog B1 / 新規分子探索 / 自然炎症 / ファンクショナルクローニング / sgRNAライブラリ / ゲノム編集 / 連鎖解析 / TLR7 / 新規分子 / 遺伝子改変マウス / 核酸認識系TLR応答調節 / 表現型調節因子

研究成果の概要

本研究では、Toll-like receptor 7 (TLR7)を中心とした核酸認識系TLRの応答制御機構を解明するために、ファンクショナルクローニングを行ってTLR7の応答を制御する分子の探索を行った。また、TLR7の応答が亢進して自己免疫疾患を発症するマウス（Unc93 homolog B1のD34A変異マウス。以下D34Aマウス）において、その表現型に関与する分子を探索した。
その結果、後者のアプローチから、I型インターフェロン受容体のシグナルがD34Aマウスの発症に関わることを明らかにした。また、I型インターフェロンが特定の細胞におけるTLR7発現の維持に関わることを示した。

研究成果

• [雑誌論文] Type I IFN Contributes to the Phenotype of Unc93b1D34A/D34A Mice by Regulating TLR7 Expression in B Cells and Dendritic Cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Fukui R, Kanno A, Miyake K
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 196 号: 1 ページ: 416-427
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1500071
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Targeting cell surface TLR7 for therapeutic intervention in autoimmune diseases (2015)
  • 著者名/発表者名: Kanno A, Tanimura N, Ishizaki M, Ohko K, Motoi Y, Onji M, Fukui R, Shimozato T, Yamamoto K, Shibata T, Sano S, Sugahara-Tobinai A, Takai T, Ohto U, Shimizu T, Saitoh S, Miyake K.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 6 号: 1 ページ: 6119-6119
  • DOI: 10.1038/ncomms7119
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] DNase II-dependent DNA digestion is required for DNA sensing by TLR9 (2015)
  • 著者名/発表者名: Chan MP, Onji M, Fukui R, Kawane K, Shibata T, Saitoh SI, Ohto U, Shimizu T, Barber GN, *Miyake K
  • 雑誌名: Nat Commun 巻: 6 号: 1 ページ: 5853-5853
  • DOI: 10.1038/ncomms6853
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Roles of the Cleaved N-Terminal TLR3 Fragment and Cell Surface TLR3 in Double-Strand RNA Sensing (2015)
  • 著者名/発表者名: Murakami Y, Fukui R, Motoi Y, Kanno A, Shibata T, Tanimura N, Saitoh S, Miyake K
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 193 号: 10 ページ: 5208-5217
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1400386
  • 査読あり
• [雑誌論文] An essential role for the N-terminal fragment of Toll-like receptor 9 in DNA sensing (2013)
  • 著者名/発表者名: Onji M, Kanno A, Saitoh S, Fukui R, Motoi Y, Shibata T, Matsumoto F, Lamichhane A, Sato S, Kiyono H, Yamamoto K, Miyake K
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 4 号: 1 ページ: 1949-1949
  • DOI: 10.1038/ncomms2949
  • NAID: 120005359107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Double-stranded RNA of small intestinal commensal but not pathogenic bacteria triggers TLR3-mediated IFN-β production by dendritic cells (2013)
  • 著者名/発表者名: T. Kawashima, A. Kosaka, H. Yan, G. Zijin, R. Uchiyama, R. Fukui, D. Kaneko; Y. Kumagai; D.-J. You, J. Carreras, S. Uematsu, M. H. Jang, O. Takeuchi, T. Kaisho, S. Akira, K. Miyake, H. Tsutsui, T. Saito, I. Nishimura, N. M. Tsuji
  • 雑誌名: Immunity 巻: 38 号: 6 ページ: 1187-1197
  • DOI: 10.1016/j.immuni.2013.02.024
  • 査読あり
• [学会発表] I型インターフェロンはB細胞と樹状細胞のTLR7発現を維持し、TLR7の過剰応答による致死的な炎症に関与する. (2015)
  • 著者名/発表者名: 福井竜太郎, 菅野敦夫, 三宅健介.
  • 学会等名: 第80回日本インターフェロン・サイトカイン学会学術集会
  • 発表場所: 東京工業大学蔵前会館
  • 年月日: 2015-07-17
• [学会発表] Expression patterns of TLR7 in DCs and B cells are controlled by Type-I IFN and influence TLR7 dependent inflammation (2014)
  • 著者名/発表者名: Ryutaro Fukui, Atsuo Kanno and Kensuke Miyake
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 国立京都国際会館, 京都府
  • 年月日: 2014-12-10
• [学会発表] shRNAライブラリーを用いたファンクショナルクローニングによるTLR7応答の制御因子の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高橋紀子, 福井竜太郎, 三宅健介
  • 学会等名: 第37回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 神奈川県
  • 年月日: 2014-11-25
• [学会発表] Collapse of TLR7/TLR9 balance leads genetical background dependent phenotypes (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryutaro Fukui and Kensuke Miyake
  • 学会等名: 第１５回 国際免疫学会
  • 発表場所: イタリア・ミラノ
• [学会発表] Search for regulatory molecules of nucleic acid sensing Toll-like receptors dependent systemic inflammation (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryutaro Fukui and Kensuke Miyake
  • 学会等名: 第４３回 日本免疫学会
  • 発表場所: 日本・幕張
• [備考] 感染遺伝学分野ホームページ・発表論文
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/public/
• [備考] 東京大学医科学研究所 感染遺伝学分野webサイト
  • URL: http://www.ims.u-tokyo.ac.jp/kanseniden/index.html
• [備考] 国際科学技術財団 研究助成ブログ
  • URL: http://blog2014fukui.japanprize.jp