インクレチンの血液網膜関門保護への直接的介入 －糖尿病網膜症発症・進展抑制機能－

• 研究課題/領域番号: 25460654
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 岐阜薬科大学
• 研究代表者: 足立 哲夫 岐阜薬科大学, 薬学部, 教授 (40137063)
• 研究分担者: 原 宏和 岐阜薬科大学, 薬学部, 准教授 (30305495) ; 神谷 哲朗 岐阜薬科大学, 薬学部, 助教 (60453057)
• 連携研究者: 池田 恒彦 大阪医科大学, 医学部, 教授 (70222891)
• 研究協力者: 安田 浩之 ; 牧野 純也
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 糖尿病 / エピジェネティクス / ストレス / インクレチン / 抗酸化酵素 / 血管内皮細胞 / シグナル伝達

研究成果の概要

Exendin-4は糖尿病治療薬として利用されているGLP-1アナログである．エピジェネティクスとはDNAメチル化やヒストンアセチル化による遺伝子発現制御機構であり， 細胞外型抗酸化酵素（EC-SOD）の発現調節を行っている．報告者らは，exendin-4が肺胞基底上皮がんA549細胞並びにヒト網膜血管内皮細胞において，メチル化DNAの脱メチル化並びにヒストンH3アセチル化によりEC-SOD発現を亢進していることを明らかにした．また，インクレチン治療を開始した糖尿病患者では血漿中EC-SOD濃度が上昇していた．以上より，インクレチン治療は血管における直接的抗酸化能を亢進させることが期待される．

研究成果

• [雑誌論文] Exendin-4 promotes extracellular-superoxide dismutase expression in A549 cells through DNA demethylation (2016)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Mizukami K, Hayashi M, Kamiya T, Hara H, Adachi T
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 58 号: 1 ページ: 34-39
  • DOI: 10.3164/jcbn.15-16
  • NAID: 130005116625
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crosstalk mechanism among EMT, ROS, and histone acetylation in phorbol exter-treated human breast cancer MCF-7 cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Kamiya, Aki Goto, Eri Kurokawa, Hirokazu Hara, Tetsuo Adachi
  • 雑誌名: Oxidative Medicine and Cellular Longevity 巻: 2016 号: 1 ページ: 1284372-1284372
  • DOI: 10.1155/2016/1284372
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Caffeic acid phenethyl ester suppresses monocyte adhesion to the endothelium by inhibiting NF-κB/NOX2-derived ROS signaling (2016)
  • 著者名/発表者名: Risa Nakahara, Junya Makino, Tetsuro Kamiya, Hirokazu Hara, Tetsuo Adachi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 58 号: 3 ページ: 174-179
  • DOI: 10.3164/jcbn.15-94
  • NAID: 130005149372
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Suppression of EC-SOD by oxLDL during vascular smooth muscle cell proliferation (2016)
  • 著者名/発表者名: Junya Makino, Rei Asai, Mao Hashimoto, Tetsuro Kamiya, Hirokazu Hara, Masayuki Ninomiya, Mamoru Koketsu, Tetsuo Adachi
  • 雑誌名: Journal of Cellular Biochemistry 巻: in press 号: 11 ページ: 2496-2505
  • DOI: 10.1002/jcb.25542
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Royal jelly constituents increase the expression of extracellular-superoxide disputes through histone acetylation in monocytic THP-1 cells (2016)
  • 著者名/発表者名: Junya Makino, Rie Ogasawara, Tetsuro Kamiya, Hirokazu Hara, Yukari Mitsugi, Eiji Yamaguchi, Akichika Itoh, Tetsuo Adachi
  • 雑誌名: Journal of Natural Products 巻: 79 号: 4 ページ: 1137-1143
  • DOI: 10.1021/acs.jnatprod.6b00037
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Foresight of physical development indicated by the national health and nutrition survey in Japan: An approach in terms of biomedical sciences (2015)
  • 著者名/発表者名: Maehata Y, Miyamoto C, Tsukinoki T, Takahashi S, Yoshino F, Wada-Takahashi S, Yoshida A, Tanaka A, Adachi T, Igoshi N, Shiba T, Kishikawa N, Imazato T, Suzuki I, Ihara H, Shumonura H, Okabe H, Yanagisaawa T, Hosho A, Maehata E
  • 雑誌名: Int. J. Anal. Bio-Sci. 巻: 3 ページ: 63-72
  • 査読あり
• [雑誌論文] Oxidized low-density lipoprotein accelerates the destabilization of extracellular-superoxide dismutase mRNA during foam cell formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Makino J, Nii M, Kamiya T, Hara H, Adachi T
  • 雑誌名: Arch. Biochem. Biophys. 巻: 575 ページ: 54-60
  • DOI: 10.1016/j.abb.2015.04.001
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The involvement of endoplasmic reticulum stress in bile acid-induced hepatocellular injury (2014)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Kaminaga T, Yasuda H, Kamiya T, Hara H
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 54 号: 2 ページ: 129-135
  • DOI: 10.3164/jcbn.13-46
  • NAID: 130004879352
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma levels of nitric oxide metabolites are markedly reduced in normotensive men with electrocardiographically determined left ventricular hypertrophy (2014)
  • 著者名/発表者名: Kamezaki F, Tsutsui M, Takahashi M, Sonoda S, Kubo T, Fujino Y, Adachi T, Abe H, Takeuchi M, Mayumi T, Otsuji Y
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 64 号: 3 ページ: 516-522
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.114.03287
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] EC-SOD levels in pre-dialysis sera and the relationship with HOMA-R (2014)
  • 著者名/発表者名: Maehata Y, Maehata K, Adachi T, Tanaka A, Ikoshi N, Kuroda N, Kishikawa N, Shiba T, Matsushita M, Yanagisawa T, Maehata E, Shimomura H
  • 雑誌名: Int. J. Anal. Bio-Sci. 巻: 2 ページ: 155-162
  • NAID: 40020305092
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of endoplasmic reticulum (ER) stress inducer thapsigargin on the expression of extracellular-superoxide dismutase in mouse 3T3-L1 adipocytes (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Kamiya, Hirokazu Hara, Tetsuo Adachi
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 52 号: 2 ページ: 101-105
  • DOI: 10.3164/jcbn.12-46
  • NAID: 130004466711
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Epigenetic regulation of extracellular-superoxide dismutase in human monocytes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tetsuro Kamiya, Masatomo Machiura, Junya Makino, Hirokazu Hara, Isao Hozumi, Tetsuo Adachi
  • 雑誌名: Free Radical Biology and Medicine 巻: in press ページ: 197-205
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2013.04.013
  • 査読あり
• [学会発表] TNFαによるDNAメチル化機構を介したEC-SOD発現調節 (2016)
  • 著者名/発表者名: 森沢惇平，安田浩之，神谷哲朗，原宏和，足立哲夫
  • 学会等名: 日本薬学会第136年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2016-03-26
• [学会発表] Caffeic acid phenetyl esterのエピジェネティック作用を介するEC-SOD発現調節機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大橋敦子，安田浩之，神谷哲朗，原 宏和，足立哲夫
  • 学会等名: 第6回岐阜薬科大学機能性健康食品(蜂産品)研究講演会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] ローヤルゼリー成分によるEC-SOD発現変動とエピジェネティクスとの関連性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小笠原理恵，牧野純也，神谷哲朗，原 宏和，満木友加里，山口英士，伊藤彰近，足立哲夫
  • 学会等名: 第6回岐阜薬科大学機能性健康食品(蜂産品)研究講演会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-12-05
• [学会発表] ヒト単球系細胞株THP-1細胞におけるローヤルゼリー成分によるEC-SOD発現変動とエピジェネティクスの関与 (2015)
  • 著者名/発表者名: 牧野純也，小笠原理恵，神谷哲朗，原 宏和，満木友加里，山口英士，伊藤彰近，足立哲夫
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会，第88回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Ten-eleven translocation 1 regulates SOD3 expression by its direct binding to human SOD3 promoter region (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamiya T, Nakahara R, Hara H, Adachi T
  • 学会等名: 22nd Annual Meeting of the Society for Free Radical Biology and Medicine
  • 発表場所: Bostone
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] EC-SOD expression is suppressed by treatment with oxLDL in vascular smooth muscle cells (2015)
  • 著者名/発表者名: Makino J, Asai R, Kamiya T, Hara H, Adachi T
  • 学会等名: 22nd Annual Meeting of the Society for Free Radical Biology and Medicine
  • 発表場所: Bostone
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] TNFα suppresses EC-SOD expression through epigenetic regulation in fibroblasts (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuda H, Morisawa S, Kamiya T, Hara H, Adachi T
  • 学会等名: 22nd Annual Meeting of the Society for Free Radical Biology and Medicine
  • 発表場所: Bostone
  • 年月日: 2015-11-18
• [学会発表] Caffeic acid phenethyl esterによるエピジェネティクス制御機構を介した抗酸化酵素の発現変動 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大橋敦子，安田浩之，神谷哲朗，原 宏和，足立哲夫
  • 学会等名: 第127回日本薬理学会近畿支部会
  • 発表場所: 岐阜
  • 年月日: 2015-06-26
• [学会発表] Ten-eleven translocation 1を介したEC-SOD遺伝子のDNA脱メチル化機構 (2015)
  • 著者名/発表者名: 神谷哲朗，仲原理沙，原 宏和，足立哲夫
  • 学会等名: 第68回日本酸化ストレス学会学術集会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2015-06-11
• [学会発表] 血管平滑筋細胞への酸化LDL曝露によるEC-SOD発現低下に対するluteolinの抑制効果 (2015)
  • 著者名/発表者名: 浅井玲衣，牧野純也，神谷哲朗，原 宏和，足立哲夫
  • 学会等名: 日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
  • 発表場所: 松本
  • 年月日: 2015-05-23
• [学会発表] エピジェネティクス制御機構を介したexendin-4によるヒト網膜血管内皮細胞EC-SODの発現調節 (2015)
  • 著者名/発表者名: 安田浩之，林 睦菜，神谷哲朗，原 宏和，足立哲夫
  • 学会等名: 第58回日本糖尿病学会年次学術集会
  • 発表場所: 下関
  • 年月日: 2015-05-21 – 2015-05-24
• [学会発表] インクレチンのDNA脱メチル化機能によるEC-SOD発現調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安田浩之，林 睦菜，神谷哲朗，原 宏和，足立哲夫
  • 学会等名: 第26回腎とフリーラジカル研究会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-09-20
• [学会発表] Exendin-4のDNAメチル化制御によるEC-SOD発現調節 (2014)
  • 著者名/発表者名: 安田浩之，水上康治，神谷哲朗，原 宏和，足立哲夫
  • 学会等名: 第60回日本薬学会東海支部大会
  • 発表場所: 鈴鹿
  • 年月日: 2014-07-05
• [学会発表] コーヒー含有ポリフェノールのエピジェネティクス制御能 (2014)
  • 著者名/発表者名: 足立哲夫
  • 学会等名: 全日本コーヒー協会第17回研究助成報告会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2014-06-20
• [学会発表] 低酸素状態下のCOS7細胞におけるEC-SOD発現調節機構としてのエピジェネティクス (2014)
  • 著者名/発表者名: 服部脩平，神谷哲朗，原 宏和，足立哲夫
  • 学会等名: 日本生化学会中部支部例会・シンポジウム
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2014-05-24
• [学会発表] ヒト単球系細胞株におけるEC-SOD遺伝子のDNAメチル化制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 神谷哲朗，町浦雅量，牧野純也，原 宏和，足立哲夫
  • 学会等名: 第66回日本酸化ストレス学会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Signaling pathways related to endoplasmic reticulum stress-induced retinal endothelial permeability (2013)
  • 著者名/発表者名: Adachi T, Kamamura M, Yasuda H, Teramachi M, Kamiya T, Hara H
  • 学会等名: Biennial Meeting of Society for Free Radical Research Asia 2013
  • 発表場所: Tao-Yuan, Taiwan
• [学会発表] エピジェネティクス制御機構を介したExendin-4によるEC-SOD発現調節
  • 著者名/発表者名: 安田浩之, 水上康治, 林 睦菜, 神谷哲朗, 原 宏和, 足立哲夫
  • 学会等名: 日本酸化ストレス学会東海支部 第2回学術集会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] ストレスに起因する網膜血管内皮細胞層透過性亢進に対するステロイド剤の抑制作用
  • 著者名/発表者名: 鎌村麻由，寺町真由美，神谷哲朗，原 宏和，足立哲夫
  • 学会等名: 日本酸化ストレス学会東海支部 第2回学術集会
  • 発表場所: 岐阜
• [備考] 岐阜薬科大学臨床薬剤学研究室ホームページ
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/rinyaku/index.html
• [備考] 岐阜薬科大学臨床薬剤学研究室ホームページ
  • URL: http://www.gifu-pu.ac.jp/lab/rinyaku/index.html