重複変異デュシェンヌ型筋ジストロフィーに対する核酸医薬品による新規治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 25460666
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター
• 研究代表者: 齊藤 崇 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター, 遺伝子疾患治療研究部, 客員研究員 (40625969)
• 研究分担者: 永田 哲也 国立精神・神経医療研究センター神経研究所, 遺伝子疾患治療研究部, 客員研究員 (50362976) ; 武田 伸一 国立精神・神経医療研究センター神経研究所, 遺伝子疾患治療研究部, 部長 (90171644)
• 研究協力者: 青木 吉嗣 ; 谷端 淳 ; 中村 昭則 ; 増田 智 ; 本橋 裕子 ; 横田 俊文
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 応用薬理学 / 遺伝子診断・治療 / 筋ジストロフィー / ジストロフィン / 重複変異 / アンチセンス / エクソン・スキップ

研究成果の概要

DMD遺伝子の変異によりジストロフィンが欠損するデュシェンヌ型筋ジストロフィーにおいて、患者の約10％は同遺伝子のエクソン重複変異により発症する。本研究では当該重複変異へのエクソン・スキップの応用可能性について検討した。エクソン8・9重複を有する細胞に対しエクソン６・７・８を標的としたAONを導入することで、同遺伝子のインフレーム化とジストロフィンの発現回復が認められ、エクソン重複変異に対するエクソン・スキップの応用可能性が示唆された。一方これらを高い再現性をもって安定的に誘導する手法の確立には至らず、今後さらなる検討が必要と考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Deletion of exons 3-9 encompassing a mutational hot spot in the DMD gene presents an asymptomatic phenotype, indicating a target region for multiexon skipping therapy. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nakamura A, Fueki N, Shiba N, Motoki H, Miyazaki D, Nishizawa H, Echigoya Y, Yokota T, Aoki Y, Takeda S.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 61 号: 7 ページ: 663-667
  • DOI: 10.1038/jhg.2016.28
  • NAID: 40020884111
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term efficacy of systemic multiexon skipping targeting dystrophin exons 45-55 with a cocktail of vivo-morpholinos in mdx52 mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: Echigoya Y, Aoki Y, Miskew B, Panesar D, Touznik A, Nagata T, Tanihata J, Nakamura A, Nagaraju K, Yokota T
  • 雑誌名: Mol Ther Nucleic Acids 巻: 4 ページ: e225-e225
  • DOI: 10.1038/mtna.2014.76
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Discovery of serum protein biomarkers in the mdx mouse model and cross-species comparison to Duchenne muscular dystrophy patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hathout Y, Marathi RL, Rayavarapu S, Zhang A, Brown KJ, Seol H, Gordish-Dressman H, Cirak S, Bello L, Nagaraju K, Partridge T, Hoffman EP, Takeda S, Mah JK, Henricson E, McDonald C
  • 雑誌名: Human Molecular Genetics 巻: 23 号: 24 ページ: 6458-69
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu366
  • 査読あり
• [雑誌論文] 選択的スプライシングを調節するアンチセンス医薬品の開発について (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 崇、武田伸一
  • 雑誌名: 医薬品医療機器レギュラトリーサイエンス 巻: 45 ページ: 23-32
  • NAID: 40019946374
• [雑誌論文] Identification of a Duplication Breakpoint in the DMD Gene Using Array Comparative Genomic Hybridization (2013)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Ishigaki K, Murakami T, Sato T, Kajino S, Takeda S, Osawa M
  • 雑誌名: Journal of Tokyo Women's Medical College 巻: 83(E1)
  • NAID: 110009559372
  • 査読あり
• [雑誌論文] Highly efficient in vivo delivery of PMO into regenerating myotubes and rescue in laminin-α2 chain-null congenital muscular dystrophy mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Aoki Y, Nagata T, Yokota T, Nakamura A, Wood MJ, Partridge T, Takeda S
  • 雑誌名: Hum Mol Genet 巻: 22 号: 24 ページ: 4914-4928
  • DOI: 10.1093/hmg/ddt341
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characteristics of Japanese Duchenne and Becker muscular dystrophy patients in a novel Japanese national registry of muscular dystrophy (Remudy). (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakamura H, Kimura E†, Mori-Yoshimura M, Komaki H, Matsuda Y, Goto K, Hayashi YK, Nishino I, Takeda SI, Kawai M.
  • 雑誌名: Orphanet J Rare Dis. 巻: 8(1) 号: 1 ページ: 60-60
  • DOI: 10.1186/1750-1172-8-60
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prednisolone improves walking in Japanese Duchenne muscular dystrophy patients (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi F, Yonemoto N, Nakamura H, Shimizu R, Komaki H, Mori-Yoshimura M, Hayashi YK, Nishino I, Kawai M, Kimura E, Takeda S
  • 雑誌名: J Neurol 巻: 260 号: 12 ページ: 3023-3029
  • DOI: 10.1007/s00415-013-7104-y
  • 査読あり
• [学会発表] First-in-Human Study of NS-065/NCNP-01; the Morpholino Based Antisense Oligonucleotide for Exon 53 Skipping in Duchenne Muscular Dystrophy (2015)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Nagata T, Masuda S, Aoki Y, Suzuki M, Nakamura H, Komaki H, Takeda S
  • 学会等名: American society of gene & cell therapy 18th Annual meeting
  • 発表場所: Hyatt Regency, New Orleans, USA
  • 年月日: 2015-05-13
  • 国際学会
• [学会発表] DMD/BMD patient registry in Japan: Remudy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kimura E, Nakamura H, Khayashi Y, Mori-Yoshimura M, Shimizu R, Komaki H, Nishino I, Kawai M, Takeda S
  • 学会等名: 13th International Congress on Neuromuscular Diseases
  • 発表場所: Acropolis Convention Center, Nice, France
  • 年月日: 2014-07-05 – 2014-07-10
• [学会発表] Assessment of the Dystrophin Gene Exon 53 Skipping Using DMD Patient-Derived Fibroblasts for Exploratory Clinical Trial of Antisense Drug NS-065/NCNP-01 (2014)
  • 著者名/発表者名: Saito T, Nagata T, Masuda S, Tanihata J, Ohata M, Tamaura A, Kanazawa M, Minami N, Goto K, Hayashi Y, Iwasawa K, Tatezawa K, Fukuda K, Mizutani T, Shimizu R, Suzuki M, Yamaguchi K, Tachimori H, Nishino I, Goto Y, Komaki H, Takeda S
  • 学会等名: American society of gene & cell therapy 17th Annual meeting
  • 発表場所: Marriott Wardman Park, Washington, DC, USA
  • 年月日: 2014-05-20 – 2014-05-23
• [学会発表] Exon Skipping Approach To Duchenne Muscular Dystrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda S
  • 学会等名: The 12th Annual Asian and Oceanian Myology Center (AOMC)Scientific Meeting
  • 発表場所: Xian,China
  • 招待講演
• [学会発表] Exploratory Study of Exon 53 Skipping Drug NS-065/NCNP-01 in Duchenne Muscular Dystrophy (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeda S
  • 学会等名: Action Duchenne 12nd International Conference
  • 発表場所: London, UK
  • 招待講演
• [学会発表] 筋ジストロフィーに対するアンチセンス核酸医薬品の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田伸一
  • 学会等名: 第29回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 京都テルサ，京都市
  • 招待講演
• [学会発表] 医薬品関連・薬事戦略相談を受けて - モルフォリノ核酸：デュシェンヌ型筋ジストロフィー（DMD）の治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武田伸一
  • 学会等名: PMDA薬事戦略フォーラム
  • 発表場所: 全社協・灘尾ホール，千代田区
  • 招待講演
• [学会発表] Duchenne 型筋ジストロフィーに対するエクソン53 スキップによる早期探索的臨床試験 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永田哲也，齊藤 崇，清水玲子，小牧宏文，武田伸一
  • 学会等名: 第31回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 東京ドームホテル，千代田区
• [図書] 遺伝子治療・診断の最先端技術と新しい医薬品・診断薬の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 齊藤 崇（情報技術協会 編）
  • 総ページ数: 600
  • 出版者: 技術情報協会
• [図書] 筋疾患診療ハンドブック (2013)
  • 著者名/発表者名: 永田哲也, 武田伸一（内野 誠 監）
  • 総ページ数: 206
  • 出版者: 中外医学社