炎症性腸疾患マクロファージのエピゲノム制御機構の解明と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 25460960
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 北里大学
• 研究代表者: 小林 拓 北里大学, 北里研究所病院, 特任准教授 (10424144)
• 研究分担者: 中野 雅 北里大学, 北里研究所病院, 部長(医師) (50265807)
• 連携研究者: 浅井 知浩 静岡県立大学, 薬学部, 准教授 (00381731)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / エピゲノム / マクロファージ / クロマチン構造 / HDAC阻害剤 / 腸管マクロファージ / FAIRE

研究成果の概要

炎症性腸疾患における腸管マクロファージのエピゲノム異常の同定を試みた。74個のIBD関連SNPsがopen chromatinの部位に存在した。IBD関連SNPは、クローン病患者組織中のopen chromatin部位にに有意に増加していた。腸管マクロファージをターゲットとしたエピゲノム創薬とそれを実現するための画期的DDSの応用のため、骨髄由来マクロファージにおけるHDAC阻害剤の有用性を検討した上で、急性・慢性DSS腸炎に対しての有効性を検討した。ナノ粒子化HDAC阻害剤Belinostatは、腸炎モデルの炎症を抑制する傾向を認めた。

研究成果

• [国際共同研究] University of North Carolina(米国)
• [雑誌論文] Involvement of herbal medicine as a cause of mesenteric phlebosclerosis: results from a large-scale nationwide survey (2016)
  • 著者名/発表者名: Shimizu S, Kobayashi T, Tomioka H, Ohtsu K, Matsui T, Hibi T. .
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] First trough level of infliximab at week 2 predicts future outcomes of induction therapy in ulcerative colitis - results from a multicenter prospective randomized controlled trial and its post-hoc analysis. (2016)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T, Suzuki Y, Motoya S, Hirai F, Ogata H, Ito H, Sato N, Osaki K, Watanabe M, Hibi T
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 51(3) 号: 3 ページ: 241-51
  • DOI: 10.1007/s00535-015-1102-z
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Modified bowel preparation regimen for use in second-generation colon capsule endoscopy in patients with ulcerative colitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Usui S, Hosoe N, Matsuoka K, Kobayashi T, Nakano M, Naganuma M, Ishibashi Y, Kimura K, Yoneno K, Kashiwagi K, Hisamatsu T, Inoue N, Serizawa H, Hibi T, Ogata H, Kanai T.
  • 雑誌名: Digestive Endoscopy 巻: 26(5) 号: 5 ページ: 665-72
  • DOI: 10.1111/den.12269
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ulcerative colitis: Which makes patients happier, surgery or anti-TNF? (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T and Hibi T
  • 雑誌名: Nat Rev Gastroenterol Hepatol 巻: 11 号: 5 ページ: 272-273
  • DOI: 10.1038/nrgastro.2014.28
• [雑誌論文] NFIL3-Deficient Mice Develop Microbiota-Dependent, IL-12/23-Driven Spontaneous Colitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, T., Steinbach, E.C., Russo, S.M., Matsuoka, K., Nochi, T., Maharshak, N., Borst, L.B., Hostager, B., Garcia-Martinez, J.V., Rothman, P.B., Kashiwada, M., Sheikh, S.Z., Murray, P.J. and Plevy, S.E.
  • 雑誌名: Journal of Immunology 巻: 192 号: 4 ページ: 1918-1927
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301819
  • 査読あり
• [雑誌論文] 潰瘍性大腸炎とクローン病は何がどう違うのか（１）免疫学的違いは？ (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林拓
  • 雑誌名: Medicina 巻: 51 ページ: 1004-1007
• [雑誌論文] Innate PI3K p110δ regu lates Th1/Th17 development and microbiota-dependent colitis. (2014)
  • 著者名/発表者名: Steinbach EC, Kobayashi T, Russo SM, Sheikh SZ, Gipson G, Kennedy S, Uno JK, Mishima Y, Borst LB, Liu B, Herfarth H, Ting J, Sartor RB, Plevy SE
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 192 号: 8 ページ: 3958-3968
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1301533
  • 査読あり
• [学会発表] 臨床免疫学的アプローチから見た炎症性腸疾患感受性遺伝子 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林拓
  • 学会等名: 第43回日本臨床免疫学会総会ワークショップ３
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-10-21
  • 招待講演
• [学会発表] 24.First trough level of infliximab at week 2 predicts future outcomes of induction therapy in ulcerative colitis-A post-hoc analysis of a multicenter prospective randomized controlled trial (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T
  • 学会等名: ACG Annual scientific Meeting
  • 発表場所: Honolulu (USA)
  • 年月日: 2015-10-18
  • 国際学会
• [学会発表] Usefulness of fecal S100A12 in defining mucosal healing in ulcerative colitis (2015)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi T
  • 学会等名: 3rd Asian Organization of Crohn's and Colitis
  • 発表場所: Beijing (China)
  • 年月日: 2015-06-19
  • 国際学会
• [学会発表] IBD粘膜固有層単核細胞分離技術を応用したエピゲノム、代謝研究とその人種差検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林拓
  • 学会等名: 「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」平成27年度第１回総会
  • 発表場所: 味の素㈱本社ビル（東京都中央区）
  • 年月日: 2015-01-22 – 2015-01-23
• [学会発表] 炎症性腸疾患感受性遺伝子NFIL3の機能とその欠損マウスにおける腸炎の発症機序解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林拓
  • 学会等名: 第42回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都新宿区）
  • 年月日: 2014-09-25
• [学会発表] IBD粘膜固有層単核細胞分離技術を応用したエピゲノム、代謝研究とその人種差検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林拓
  • 学会等名: 「難治性炎症性腸管障害に関する調査研究」平成26年度第2回総会
  • 発表場所: 味の素㈱本社ビル（東京都中央区）
  • 年月日: 2014-07-23 – 2014-07-24
• [学会発表] 炎症性腸疾患感受性遺伝子NFIL3欠損マウスは自然免疫異常を介し腸炎を自然発症する (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林拓
  • 学会等名: 第51回消化器免疫学会総会
  • 発表場所: 京都大学医学部 芝蘭会館（京都市）
  • 年月日: 2014-07-11
• [学会発表] Genetically Driven Chromatin Organization Identifies Regulatory SNPs Associated with Crohn's Disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Matthew Weiser, Chelsea Raulerson, Adam Robinson, Gregory Gipson, Tomohisa Sujino, Osamu Takeuchi, Taku Kobayashi, Hans H. Herfarth, Ryan B. Sartor, Dermot P. McGovern, Jason D. Lieb, Terrence S. Furey, Shehzad Z. Sheikh
  • 学会等名: DDW2014
  • 発表場所: Chicago, USA