海洋生物を創薬ソースとしたＣ型慢性肝炎治療薬候補化合物の探索

• 研究課題/領域番号: 25460985
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 山梨大学
• 研究代表者: 山下 篤哉 山梨大学, 総合研究部, 助教 (00334871)
• 連携研究者: 榎本 信幸 山梨大学, 総合研究部, 教授 (20251530) ; 森石 恆司 山梨大学, 総合研究部, 教授 (90260273)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: C型肝炎ウイルス / 治療薬 / 海洋生物 / 抗ウイルス剤 / HCV / 治療薬開発 / 創薬

研究成果の概要

我々は、これまでに、新規C型慢性肝炎治療薬の候補化合物を見出すための創薬ソースとして海洋生物抽出物に着目し、C型肝炎ウイルス（HCV）増殖抑制活性を有するものを探索してきた。その結果、海綿Amphimedonの抽出物にHCVヘリカーゼ及びNS34Aプロテアーゼの阻害活性があり、レプリコン細胞においてもHCV増殖阻害活性があることを見出した。そこで、その活性成分の同定を試みたが見出すことは出来なかった。更に、HCV NS2/3 プロテアーゼの阻害剤スクリーニングシステムを構築し、海洋生物抽出物よりその探索を試みたが、NS2/3 プロテアーゼ阻害活性を有するものを見出すことが出来なかった。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of hydroxyanthraquinones as novel inhibitors of hepatitis C virus helicase (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Furuta, Masayoshi Tsubuki, Miduki Endoh, Tatsuki Miyamoto, Junichi Tanaka, Kazi Abdus Salam, Nobuyoshi Akimitsu, Hidenori Tani, Atsuya Yamashita, Kohji Moriishi, Masamichi Nakakoshi, Yuji Sekiguchi, Satoshi Tsuneda, Naohiro Noda
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 16 号: 8 ページ: 18439-18453
  • DOI: 10.3390/ijms160818439
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Deep sequencing and phylogenetic analysis of variants resistant to interferon-based protease inhibitor therapy in chronic hepatitis induced by genotype 1b hepatitis C virus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sato M, Maekawa S, Komatsu N, Tatsumi A, Miura M, Muraoka M, Suzuki Y, Amemiya F, Takano S, Fukasawa M, Nakayama Y, Yamaguchi T, Uetake T, Inoue T, Sato T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 89(11) 号: 11 ページ: 6105-16
  • DOI: 10.1128/jvi.03127-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Identification of antiviral agents targeting hepatitis B virus promoter from extracts of Indonesian marine organisms by a novel cell-based screening assay. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamashita A, Fujimoto Y, Tamaki M, Setiawan A, Tanaka T, Okuyama-Dobashi K, Kasai H, Watashi K, Wakita T, Toyama M, Baba M, de Voogd NJ, Maekawa S, Enomoto N, Tanaka J, Moriishi K
  • 雑誌名: Marine Drug 巻: 13 号: 11 ページ: 6759-6773
  • DOI: 10.3390/md13116759
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Involvement of FKBP6 in hepatitis C virus replication (2015)
  • 著者名/発表者名: Kasai H, Kawakami Y, Yokoe H, Yoshimura K, Matsuda M, Yasumoto J, Maekawa S, Yamashita A, Tanaka T, Ikeda M, Kato N, Okamoto T, Matsuura Y, Sakamoto N, Enomoto N, Takeda S, Fujii H, Tsubuki M, Kusunoki M, Moriishi K.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 5 号: 1 ページ: 16699-16699
  • DOI: 10.1038/srep16699
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Hepatitis B virus efficiently infects non-adherent hepatoma cells via human sodium taurocholate cotransporting polypeptide. (2015)
  • 著者名/発表者名: Okuyama-Dobashi K, Kasai H, Tanaka T, Yamashita A, Yasumoto J, Chen W, Okamoto T, Maekawa S, Watashi K, Wakita T, Ryo A, Suzuki T, Matsuura Y, Enomoto N, Moriishi K.
  • 雑誌名: Scientific reports 巻: 5 号: 1 ページ: 17047-17047
  • DOI: 10.1038/srep17047
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Hallmarks of hepatitis C virus in equine hepacivirus. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T, Kasai H, Yamashita A, Okuyama-Dobashi K, Yasumoto J, Maekawa S, Enomoto N, Okamoto T, Matsuura Y, Morimatsu M, Manabe N, Ochiai K, Yamashita K, Moriishi K.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 88(22) 号: 22 ページ: 13352-66
  • DOI: 10.1128/jvi.02280-14
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] PBDE: Structure-Activity Studies for the Inhibition of Hepatitis C Virus NS3 Helicase. (2014)
  • 著者名/発表者名: Salam KA, Furuta A, Noda N, Tsuneda S, Sekiguchi Y, Yamashita A, Moriishi K, Nakakoshi M, Tani H, Roy SR, Tanaka J, Tsubuki M, Akimitsu N
  • 雑誌名: Molecules 巻: 19 号: 4 ページ: 4006-4020
  • DOI: 10.3390/molecules19044006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification and biochemical characterization of halisulfate 3 and suvanine as novel inhibitors of hepatitis C virus NS3 helicase from a marine sponge. (2014)
  • 著者名/発表者名: Furuta A, Salam KA, Hermawan I, Akimitsu N, Tanaka J, Tani H, Yamashita A, Moriishi K, Nakakoshi M, Tsubuki M, Peng PW, Suzuki Y, Yamamoto N, Sekiguchi Y, Tsuneda S, Noda N
  • 雑誌名: Marine Drugs 巻: 12 号: 1 ページ: 462-476
  • DOI: 10.3390/md12010462
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Once-daily simeprevir in combination with pegylated-interferon and ribavirin: a new horizon in the era of direct-acting antiviral agent therapy for chronic hepatitis C. (2014)
  • 著者名/発表者名: Maekawa S, Enomoto N
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49(1) 号: 12 ページ: 163-164
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0082299
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of hepatitis C virus NS3 helicase by cholesterol sulfate without inhibition of ATPase and RNA binding (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, A.; Moriishi, K.; Tsubuki, M.; Nakakoshi, M.; Sekiguchi, Y.; Tsuneda, S.; Noda, N
  • 雑誌名: J. Enz. Inhib. Med. Chem 巻: 28 号: 2 ページ: 1-7
  • DOI: 10.3109/14756366.2013.766607
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Deep-sequencing analysis of the association between the quasispecies nature of the hepatitis C virus core region and disease progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miura M, Maekawa S, Takano S, Komatsu N, Tatsumi A, Asakawa Y, Shindo K, Amemiya F, Nakayama Y, Inoue T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N.
  • 雑誌名: J Virol. 巻: 87(23) 号: 23 ページ: 12541-12551
  • DOI: 10.1128/jvi.00826-13
  • 査読あり
• [雑誌論文] IL-28B (IFN-λ3) and IFN-α synergistically inhibit HCV replication. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shindo H
  • 雑誌名: J Viral Hepat. 巻: 20 号: 4 ページ: 281-289
  • DOI: 10.1111/j.1365-2893.2012.01649.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Psammaplin A inhibits hepatitis C virus NS3 helicase (2013)
  • 著者名/発表者名: Salam, K.A.; Furuta, A.; Noda, N.; Tsuneda, S.; Sekiguchi, Y.; Yamashita, A.; Moriishi, K.; Nakakoshi, M.; Tsubuki, M.; Tani, H.; Tanaka, J.; Akimitsu, N
  • 雑誌名: J. Nat. Med. in press 巻: 67 号: 4 ページ: 765-772
  • DOI: 10.1007/s11418-013-0742-7
  • NAID: 40019787969
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum RANTES level influences the response to pegylated interferon and ribavirin therapy in chronic hepatitis C. (2013)
  • 著者名/発表者名: Komase K, Maekawa S, Miura M, Sueki R, Kadokura M, Shindo H, Shindo K, Amemiya F, Nakayama Y, Inoue T, Sakamoto M, Yamashita A, Moriishi K, Enomoto N
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 43(8) 号: 8 ページ: 865-875
  • DOI: 10.1111/hepr.12032
  • NAID: 10031194591
  • 査読あり
• [学会発表] 海綿由来セキステルペン系化合物metachromin AのB型肝炎ウイルスコアプロモーター抑制活性を介した抗ウイルス活性. (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下篤哉, 田中智久, 土橋香織, 葛西宏威, 渡士幸一, 脇田隆字, 外山正明, 馬場昌範, 前川伸哉, 榎本信幸, 玉城麻友美, 田中淳一, 森石恆司
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] B型肝炎ウイルスコアプロモーター転写阻害剤のハイスループットスクリーニング. (2015)
  • 著者名/発表者名: 古谷祐, 森田直子, 佐藤裕美, 山下篤哉, 森石恆司, 小嶋聡一
  • 学会等名: 第38回日本分子生物学会年会 第88回日本生化学会大会 合同大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市）
  • 年月日: 2015-12-01
• [学会発表] Metachromin A, sesquiterpene from marine sponge Dactylospongia metachromia, exerts anti-HBV activity via inhibition of HBV core promoter. (2015)
  • 著者名/発表者名: Atsuya Yamashita, Tomohisa Tanaka, Kaori Okuyama-Dobashi, Hirotake Kasai, Koichi Watashi, Takaji Wakita, Masaaki Toyama, Masanori Baba, Kohji Moriishi
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Hepatitis B virus downregulates expression of CIDE-B and CIDE-C and impairs lipid droplet growth. (2015)
  • 著者名/発表者名: Jun Yasumoto， Hirotake Kasai， Tomohisa Tanaka， Koichi Watashi，Takaji Wakita，Atsuya Yamashita，Kaori Dobashi-Okuyama1，Kohji Moriishi
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Inhibitory effect of tyrphostin derivative HD-31 on hepatitis C virus replication via regulation of reactive oxygen species production. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ryota Amano，Atsuya Yamashita，Hirotake Kasai，Kohji Moriishi
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Characterization of the IRES activity in equine hepacivirus 5’UTR. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tomohisa Tanaka，Chen Wenjia，Teruhime Otoguro，Hirotake Kasai，Atsuya Yamashita, Kohji Moriishi
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] Screening of presenilin inhibitors for identification of anti-HCV compound. (2015)
  • 著者名/発表者名: Teruhime Otoguro，Tomohisa Tanaka，Hirotake Kasai，Atsuya Yamashita，Kohji Moriishi
  • 学会等名: 第63回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2015-11-22
• [学会発表] カイメン由来化合物metachromin A及びその類縁化合物の抗HBVの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下篤哉, 田中智久, 葛西宏威, 渡士幸一, 脇田隆字, 外山正明, 馬場昌範, 前川伸哉, 榎本信幸, 玉城麻友美, 田中 淳一, 森石恆司
  • 学会等名: 第25回抗ウイルス療法学会
  • 発表場所: 国立感染症研究所（東京都新宿区）
  • 年月日: 2015-05-22
• [学会発表] 海洋生物抽出物ライブラリーソースからのB型肝炎ウイルス転写活性抑制化合物の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下篤哉、藤本雄介、田中智久、葛西宏威、児玉栄一、渡士幸一、脇田隆字、前川伸哉、
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会
  • 発表場所: パシフィコ横浜 (神奈川県横浜市）
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] 海洋生物抽出物ライブラリーソースとしたB型肝炎ウイルス転写活性抑制化合物の探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下篤哉、藤本雄介、児玉栄一、田中智久、葛西宏威、前川伸哉、榎本信幸、田中 淳一、
  • 学会等名: 第24回抗ウイルス療法研究会
  • 発表場所: ハイランドリゾートホテル （山梨県富士吉田市）
  • 年月日: 2014-05-07 – 2014-05-09
• [学会発表] カフェ酸類縁化合物によるHCVゲノム複製阻害 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下篤哉、沈暉、天野稜大、中越雅道、横江弘雅、須藤誠士、田中智久、葛西宏威、進藤浩子、
  • 学会等名: 第24回抗ウイルス療法研究会
  • 発表場所: ハイランドリゾートホテル （山梨県富士吉田市）
  • 年月日: 2014-05-07 – 2014-05-09
• [学会発表] 海綿Amphimedon sp.抽出画分のHCVゲノム複製阻害効果とその作用機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山下篤哉、藤本雄介、Kazi Abdus Salam、古田 篤史、谷 英典、前川 信哉、榎本 信幸、中越雅道、津吹政可、関口勇地、常田聡、秋光信佳、野田尚宏、田中淳一、森石恆司
  • 学会等名: 第23回抗ウイルス療法研究会総会
  • 発表場所: リーガロイヤルホテル東京（東京都新宿区）
• [学会発表] Caffeic acid phenethyl esterとその類縁化合物によるHCVゲノム複製阻害 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山下篤哉、沈暉、田中智久、葛西宏威、森石恆司
  • 学会等名: 第61回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県神戸市中央区）
• [学会発表] Tyrphostinとその類縁化合物によるC型肝炎ウイルス複製阻害 (2013)
  • 著者名/発表者名: 天野稜大、山下篤哉、葛西宏威、田中智久、前川伸哉、榎本信幸、津吹政可、森石恆司
  • 学会等名: 第36会日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド（兵庫県神戸市中央区）
• [備考] 山梨大学医学部 微生物学講座
  • URL: http://www.med.yamanashi.ac.jp/clinical_basic/microbio/Microbiology_Yamanashi_Uni_Japanese/Home.html
• [備考] 山梨大学 研究者総覧
  • URL: http://erdb.yamanashi.ac.jp/rdb/A_DispInfo.Scholar/4_5_4/E88A6696C4043E75.html
• [備考] 山梨大学 研究者総覧
  • URL: http://erdb.yamanashi.ac.jp/rdb/A_Index.Main