右心不全の発症進展における右室線維化／Rhoキナーゼ経路の関与の解明

• 研究課題/領域番号: 25461100
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 久留米大学 (2014-2015); 東北大学 (2013)
• 研究代表者: 福本 義弘 久留米大学, 医学部, 教授 (70363372)
• 研究分担者: 下川 宏明 東北大学, 大学院医学系研究科, 教授 (00235681) ; 佐藤 公雄 東北大学, 学内共同利用施設等, 准教授 (80436120)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 右心不全 / 右室線維化 / Rhoキナーゼ / 内皮型一酸化合成酵素 / コラーゲン代謝 / 内皮型一酸化窒素合成酵素

研究成果の概要

本研究では、肺高血圧に伴う右室リモデリングを検討した。ヒトの右室剖検検体において、右心不全は右室肥大、右室間質および血管周囲の線維化、毛細血管の減少およびマクロファージの増加に関連していた。さらに血管周囲のMMP2とRhoキナーゼ活性が亢進していた。低酸素動物モデルでは、eNOS欠損およびコラーゲン融解酵素抵抗性はいずれも右室肥大、血管周囲リモデリング、マクロファージ浸潤を増悪させ、Rhoキナーゼ活性を亢進させていた。
右室リモデリングは肺高血圧の進展早期に生じ、右室線維化、血管周囲リモデリング、毛細血管減少が関与し、eNOS経路とコラーゲン代謝が新たな治療戦略となり得ることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor in chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yaoita N, Satoh K, Satoh T, Sugimura K, Tatebe S, Miyamichi-Yamamoto S, Aoki T, Miura M, Miyata S, Kawamura T, Horiuchi H, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Multiple Beneficial Effects of Balloon Pulmonary Angioplasty in Patients With Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (2016)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Sugimura K, Aoki T, Miura M, Nochioka K, Miyamichi-Yamamoto S, Yaoita N, Suzuki H, Sato H, Satoh K, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circulation Journal 巻: 80 号: 4 ページ: 980-988
  • DOI: 10.1253/circj.CJ-15-1212
  • NAID: 130005139581
  • ISSN: 1346-9843, 1347-4820
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Growth differentiation factor 15 as a useful biomarker for mitochondrial disorders. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yatsuga S, Fujita Y, Ishii A, Fukumoto Y, Arahata H, Kakuma T, Kojima T, Ito M, Tanaka M, Saiki R, Koga Y.
  • 雑誌名: Ann Neurol 巻: 78 号: 5 ページ: 814-823
  • DOI: 10.1002/ana.24506
  • NAID: 120007135881
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Long-term safety and efficacy of imatinib in pulmonary arterial hypertension. (2015)
  • 著者名/発表者名: Frost AE, Barst RJ, Hoeper MM, Chang HJ, Frantz RP, Fukumoto Y, Galié N, Hassoun PM, Klose H, Matsubara H, Morrell NW, Peacock AJ, Pfeifer M, Simonneau G, Tapson VF, Torres F, Dario Vizza C, Lawrence D, Yang W, Felser JM, Quinn DA, Ghofrani HA.
  • 雑誌名: J Heart Lung Transplant 巻: 34 号: 11 ページ: 1366-1375
  • DOI: 10.1016/j.healun.2015.05.025
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ezetimibe combined with standard diet and exercise therapy improves insulin resistance and atherosclerotic markers in patients with metabolic syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ohbu-Murayama K, Adachi H, Hirai Y, Enomoto M, Fukami A, Obuchi A, Yoshimura A, Nakamura S, Nohara Y, Nakao E, Umeki Y, Fukumoto Y.
  • 雑誌名: J Diabetes Investig 巻: 6 号: 3 ページ: 325-333
  • DOI: 10.1111/jdi.12298
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Clinical and biochemical factors associated with area and metabolic activity in the visceral and subcutaneous adipose tissues by FDG-PET/CT. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tahara N, Yamagishi SI, Kodama N, Tahara A, Honda A, Nitta Y, Igata S, Matsui T, Takeuchi M, Kaida H, Kurata S, Abe T, Fukumoto Y.
  • 雑誌名: J Clin Endocrinol Metab 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Plasma renin activity and resting heart rate in a population of community-dwelling Japanese: The Tanushimaru Study. (2015)
  • 著者名/発表者名: Adachi H, Enomoto M, Fukami A, Kumagai E, Nakamura S, Yoshimura A, Obuchi A, Hori K, Nohara Y, Nakao E, Fukumoto Y.
  • 雑誌名: Am J Hypertens 巻: in press
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Association of serum eicosapentaenoic acid to arachidonic acid ratio with microalbuminuria in a population of community-dwelling Japanese. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukami A, Adachi H, Hirai Y, Enomoto M, Otsuka M, Kumagai E, Nakamura S, Yoshimura A, Obuchi A, Nohara Y, Nakao E, Hori K, Fukumoto Y.
  • 雑誌名: Atherosclerosis 巻: 239 号: 2 ページ: 577-582
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2015.02.033
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Serum levels of pigment epithelium-derived factor (PEDF) are inversely associated with circulating levels of dipeptidyl peptidase-4 (DPP-4) in humans. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tahara N, Yamagishi SI, Matsui T, Nishino Y, Honda A, Tahara A, Igata S, Fukumoto Y.
  • 雑誌名: Int J Cardiol 巻: 184 ページ: 14-16
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.02.010
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Noninvasive evaluation of bone-forming activity within the calcified atherosclerotic lesions by Tc 99m HMDP scintigraphy. (2015)
  • 著者名/発表者名: Tahara N, Tahara A, Honda A, Nitta Y, Igata S, Nakamura Y, Takeuchi Y, Akashi H, Tanaka H, Morioka M, Narula J, Yamagishi SI, Fukumoto Y.
  • 雑誌名: JACC Cardiovasc Imaging 巻: 8 号: 1 ページ: 108-109
  • DOI: 10.1016/j.jcmg.2014.05.018
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Crucial role of Rho-kinase in pressure overload-induced right ventricular hypertrophy and dysfunction in mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda S, Satoh K, Kikuchi N, Miyata S, Suzuki K, Omura J, Shimizu T, Kobayashi K, Kobayashi K, Fukumoto Y, Sakata Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhanced [18F]fluorodeoxyglucose accumulation in the right ventricular free wall predicts long-term prognosis of patients with pulmonary hypertension: a preliminary observational study. (2014)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Fukumoto Y, Oikawa-Wakayama M, Sugimura K, Satoh K, Miura Y, Aoki T, Nochioka K, Miura M, Yamamoto S, Tashiro M, Kagaya Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Eur Heart J Cardiovasc Imaging 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] FOXO4-Knockdown Suppresses Oxidative Stress-Induced Apoptosis of Early Pro-Angiogenic Cells and Augments Their Neovascularization Capacities in Ischemic Limbs (2014)
  • 著者名/発表者名: Takaharu Nakasyohi
  • 雑誌名: PLOS one 巻: 9 号: 3 ページ: e92626-e92626
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0092626
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Combination therapy with fasudil and sildenafil ameliorates monocrotaline-induced pulmonary hypertension and survival in rats. (2014)
  • 著者名/発表者名: Elias-Al-Mamun M, Satoh K, Tanaka SI, Shimizu T, Nergui S, Miyata S, Fukumoto Y, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 78 ページ: 967-976
  • NAID: 130003391036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Histopathological examination by lung biopsy for the evaluation of operability and postoperative prognosis in patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamaki S, Ando M, Fukumoto Y, Higuchi Y, Kaneko K, Maeda K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 78 ページ: 476-482
  • NAID: 130003382220
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial Role of ROCK2 in vascular smooth muscle cells for hypoxia-induced pulmonary hypertension in mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Shimizu T, Fukumoto Y, Tanaka S, Satoh K, Ikeda S, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 33 号: 12 ページ: 2780-2791
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.301357
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of physical activity on cardiovascular events in patients with chronic heart failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Miura Y, Fukumoto Y, Miura T, Shimada K, Asakura M, Kadokami T, Ando SI, Miyata S, Sakata Y, Daida H, Matsuzaki M, Yasuda S, Kitakaze M, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 2963-2972
  • 査読あり
• [雑誌論文] A double-blind, placebo-controlled clinical trial with a Rho-kinase inhibitor in pulmonary arterial hypertension; a pilot efficacy trial. (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto Y, Yamada N, Matsubara H, Mizoguchi M, Uchino K, Yao A, Kihara Y, Kawano M, Watanabe H, Takeda Y, Adachi T, Osanai S, Tanabe N, Inoue T, Nakano T, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 2619-2625
  • 査読あり
• [雑誌論文] Rho-kinase activation in patients with heart failure. (2013)
  • 著者名/発表者名: Do E Z, Fukumoto Y, Sugimura K, Miura Y, Tatebe S, Yamamoto S, Aoki T, Nochioka K, Nergui S, Yaoita N, Satoh K, Kondo M, Nakano M, Wakayama Y, Fukuda K, Nihei T, Kikuchi Y, Takahashi J, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 2542-2550
  • NAID: 10031191794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Statins exert pleiotropic effects through SmgGD S up-regulation with a resultant Rac l degradation (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka S, Fukumoto Y, Nochioka K, Minami T, Kudo S, Shiba N, Takai Y, Williams CL, Liao JK, Shimokawa H
  • 雑誌名: Arterioscter Thromz Vasc Biol 巻: (in press) 号: 7 ページ: 1591-1600
  • DOI: 10.1161/atvbaha.112.300922
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Optical coherence tomography is superior to intravascular ultrasound for diagnosis ofdistal-type chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tatebe S, Fukumoto Y, Sugimura K, Miura Y, Nochioka K, Aoki T, Miura M, Yamamoto S, Yaoita N, Satoh K, Shimokawa H.
  • 雑誌名: Circ J 巻: 77 ページ: 1081-1083
  • 査読あり
• [雑誌論文] Three-dimensional-optical coherence tomography imaging of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. (2013)
  • 著者名/発表者名: Koichiro Sugimura
  • 雑誌名: European Heart Journal. 巻: Jul;34(28) 号: 28 ページ: 2121-2121
  • DOI: 10.1093/eurheartj/eht203
  • 査読あり
• [学会発表] 治療の観点からの動脈硬化画像診断 (2016)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第45回 日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2016-02-05
  • 招待講演
• [学会発表] 肺高血圧症治療と右心不全 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第19回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-23
  • 招待講演
• [学会発表] 心疾患における睡眠呼吸障害のスクリーニングの有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第79回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] 心疾患における睡眠呼吸障害のスクリーニングの有用性 (2015)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第79回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-04-26
  • 招待講演
• [学会発表] 肺高血圧治療におけるRhoキナーゼ阻害薬への期待：基礎～臨床 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第2回日本肺高血圧学会（JPHS）第3回日本肺循環学会（JPCS）学術集会
  • 発表場所: 大手町サンケイプラザ（東京都千代田区）
  • 年月日: 2014-10-04
  • 招待講演
• [学会発表] ファブリー病最近の知見 診断と治療に関して (2014)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第62回 日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 仙台国際センター（宮城県仙台市）
  • 年月日: 2014-09-27
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性血栓塞栓性肺高血圧症の薬物治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第35回 日本循環制御医学会総会
  • 発表場所: 九州大学医学部百年講堂（福岡県福岡市）
  • 年月日: 2014-07-04
  • 招待講演
• [学会発表] 膠原病における肺動脈性肺高血圧症の早期発見・早期治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: グランドプリンスホテル新高輪 国際館パミール（東京都港区）
  • 年月日: 2014-04-24
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性血栓塞栓性肺高血圧症の診断と治療について (2014)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第78回 日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 膠原病における肺動脈性肺高血圧症の早期発見・早期治療 (2014)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第58回 日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] Optical Coherence Tomography Imaging in Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension (2014)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第78回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] StatinとRac1、EzetimibeとRho 脂質異常症と動脈硬化 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第21回 日本血管生物医学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 招待講演
• [学会発表] 肺動脈性肺高血圧症の病態におけるRhoキナーゼ経路に関する最近の知見 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第2回 日本肺循環学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 慢性血栓塞栓性肺高血圧症における経皮的肺動脈形成術前後の肺血行動態および光干渉断層法による肺動脈病変の評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第61回 日本心臓病学会学術集会
  • 発表場所: 熊本
  • 招待講演
• [学会発表] Pulmonary Hypertension due to Left Heart Disease (2013)
  • 著者名/発表者名: 福本義弘
  • 学会等名: 第17回 日本心不全学会学術集会
  • 発表場所: 大宮
  • 招待講演
• [図書] 高血圧診療Q&A15 ―エキスパートからの回答 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松岡秀洋、福本義弘
  • 総ページ数: 442
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] Handb Exp Pharmacol (2013)
  • 著者名/発表者名: Fukumoto Y, Shimokawa H
  • 総ページ数: 576
  • 出版者: Springer