新規Ａｋｔ基質Ｇｉｒｄｉｎファミリー分子の制御による動脈硬化抑制の試み

• 研究課題/領域番号: 25461124
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 循環器内科学
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 前田 健吾 名古屋大学, 医学部附属病院, 講師 (80456673)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 中途終了 (2014年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2016年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2013年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: Girdin / Gipie / permeability / neointima / Ｇｉｐｉｅ / Ｇｉｒｄｉｎ

研究実績の概要

Aktによりリン酸化を受け、アクチン細胞骨格のリモデリングを制御すると報告されている分子Girdinと、そのファミリー分子であるGipieの血管系の制御機能に関して検討を行った。まず、Girdinの血管透過性調節機構における役割を検討した。HUVECを培養して形成した血管内皮細胞のmonolayerでVEGF刺激を行ったところ、Girdinをノックダウンした細胞では、adherens junctionの乖離が抑制されていることを発見した。また、Girdinのノックダウンでは、VEGF刺激後のｐ120-cateninとVE-cadherinの乖離が抑制されていた。これに伴い、GirdinをノックダウンしたHUVECでは、VEGF刺激により誘導されるFITC-dextranの透過性が低下していた。これらのことから、Girdinは血管内皮の透過性の制御に関与していると考えられた。そのメカニズムとして、我々は、small GTPaseであるR-RasがVEGF刺激で活性化され、Girdin、およびVE-cadherinと複合体を形成し、VE-cadherinのrecyclingを制御していることを発見した。
さらに、我々は、Girdinのファミリー分子であるGipieの血管損傷後の新生内膜形成過程における機能を解析した。Gipieは分泌型の血管平滑筋細胞に発現を認め、ゴルジ体とERに局在していた。Gipieは新鋭内膜形成にともなうER stressにより、発現が上昇し、新生内膜細胞の産生するコラーゲンの正常な成熟化、細胞死の制御に関与することが明らかとなった。ラット頸動脈バルーン擦過モデルでは、Gipieのノックダウンにより、新生内膜厚は、アポトーシスの増加を伴い、有意に減少した。

研究成果

• [雑誌論文] New endoplasmic reticulum stress regulator, gipie, regulates the survival of vascular smooth muscle cells and the neointima formation after vascular injury. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noda T, Maeda K, Hayano S, Asai N, Enomoto A, Takahashi M, Murohara T
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 巻: 35 号: 5 ページ: 1246-1253
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.304923
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Girdin/GIV regulates transendothelial permeability by controlling VE-cadherin trafficking through the small GTPase, R-Ras. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ichimiya H, Maeda K, Enomoto A, Weng L, Takahashi M, Murohara T.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 461 号: 2 ページ: 260-267
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.04.012
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Akt-girdin signaling in cancer-associated fibroblasts contributes to tumor progression (2015)
  • 著者名/発表者名: Yumiko Yamamura, Naoya Asai, Atsushi Enomoto, Takuya Kato, Shinji Mii, Yuji Kondo, Kaori Ushida, Kaoru Niimi, Nobuyuki Tsunoda, Masato Nagino, Shu Ichihara, Koichi Furukawa, Kengo Maeda, Toyoaki Murohara, Masahide Takahashi
  • 雑誌名: Cancer Research 巻: 75 号: 5 ページ: 813-823
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-14-1317
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impact of adiponectin and leptin on long-term adverse events in Japanese patients with acute myocardial infarction. Results from the Nagoya Acute Myocardial Infarction Study (NAMIS). (2013)
  • 著者名/発表者名: Morita Y, Maeda K, Kondo T, Ishii H, Matsudaira K, Okumura N, Mitsuhashi H, Shibata R, Murohara T; Nagoya Acute Myocardial Infarction Study (NAMIS) Group.
  • 雑誌名: Ｃｉｒｖｕｌａｔｉｏｎ Ｊｏｕｒｎａｌ 巻: 77(11) ページ: 2778-2785
  • NAID: 10031196831
  • 査読あり
• [雑誌論文] Therapeutic Reendothelialization by Induced Pluripotent Stem Cells After Vascular Injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto T, Shibata R, Ishii M, Kanemura N, Kito T, Suzuki H, Miyake H, Maeda K, Tanigawa T, Ouchi N, Murohara T
  • 雑誌名: Arterioscler Thromb Vasc Biol 巻: 33 号: 9 ページ: 2218-21
  • DOI: 10.1161/atvbaha.113.301313
  • 査読あり
• [学会発表] A New Er Stress Regulator, Gipie, Regulates the Survivability of Vacsular Smooth Muscle Cells and the Neointima Formation (2015)
  • 著者名/発表者名: Noda T, Maeda K, Hayano S, Asai N, Enomoto A, Takahashi M, Murohara T
  • 学会等名: 第79回日本循環器学会学術集会
  • 発表場所: 大阪国際会議場他（大阪府大阪市）
  • 年月日: 2015-04-24 – 2015-04-26
• [学会発表] Girdin and its phosphorylation regulate repair process after acute myocardial infarction (2014)
  • 著者名/発表者名: Hayano S, Maeda K, Enomono A, Kobayashi K, Takahashi M, Murohara T
  • 学会等名: The 31st Annual Meeting of the International Society for Heart Research Japanese Section
  • 発表場所: ウインク愛知（愛知県名古屋市）
  • 年月日: 2014-11-28 – 2014-11-29