RNA干渉を応用した肺高血圧症の新期治療戦略の開発

• 研究課題/領域番号: 25461154
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 三重大学
• 研究代表者: 田口 修 三重大学, 保健管理センター, 教授 (90197244)
• 研究分担者: GABAZZA Esteban (Gabazza Esteban) 三重大学, 医学系研究科, 教授 (00293770)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2014年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 肺高血圧症 / RNA干渉 / 転写因子 / ペリオスチン / 肺線維症 / 慢性閉塞性肺疾患 / 肺気腫 / 核酸 / ＮＦkappaB / ＥＴ-１ / 難病 / off-target / 内皮細胞障害 / エンドセリン受容体 / エンドセリン / 炎症 / 核酸siRNA干渉 / エントセリン / エントセリンレセプター / 動物モデル / モノクロタリン / サイトカイン

研究成果の概要

肺高血圧症の原因は様々であり、そのうち、原因不明の特発性肺動脈性肺高血圧症、膠原病による肺動脈性肺高血圧症、及び肺気腫、肺線維症などに伴うものもある。本研究では肺高血圧症の発症に関与する因子に対するsiRNAの抑制効果を検討した。肺気腫と肺線維症に伴う肺高血圧症におけるRNA干渉の抑制効果を検討した。NFkappaB siRNAを投与した肺気腫マウスでは、非投与群に比べ、肺気腫の程度は有意に低下した。また、ペリオスチンsiRNAを投与した肺線維症マウスでは、対象群に比べ、肺線維症は有意に低下した。基礎疾患に伴う肺高血圧症に対するRNA干渉が有効であることが明らかになった。

研究成果

• [雑誌論文] Associations among circulating branched-chain amino acids and tyrosine with muscle volume and glucose metabolism in individuals without diabetes. (2016)
  • 著者名/発表者名: Honda T, Kobayashi Y, Togashi K, Hasegawa H, Iwasa M, Taguchi O, Takei Y, Sumida Y.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 32 号: 5 ページ: 531-538
  • DOI: 10.1016/j.nut.2015.11.003
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Thrombomodulin inhibits the activation of eosinophils and mast cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Roeen Z, Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Onishi M, Kobayashi T, Yasuma T, Urawa M, Taguchi O, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Cell Immunol. 巻: 293 号: 1 ページ: 34-40
  • DOI: 10.1016/j.cellimm.2014.11.005
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Activated protein C modulates the proinflammatory activity of dendritic cells. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto T, Matsushima Y, Toda M, Roeen Z, D'Alessandro-Gabazza CN, Hinneh JA, Harada E, Yasuma T, Yano Y, Urawa M, Kobayashi T, Taguchi O, Gabazza EC.
  • 雑誌名: J Asthma Allergy 巻: 8 ページ: 29-37
  • DOI: 10.2147/jaa.s75261
  • 査読あり / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Influence of dietary intake of fish oil, magnesium, and zinc on metabolic parameters among individuals tested for diabetes. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takagi H, Kobayashi Y, Taguchi O, Takei Y, Sumida Y.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 31 号: 7-8 ページ: 988-993
  • DOI: 10.1016/j.nut.2015.02.019
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Thrombomodulin Modulates Dendritic Cells via Both Antagonism of High Mobility Group Protein B1 and an Independent Mechanism (2014)
  • 著者名/発表者名: Toda M, D'Alessandro-Gabazza CN, Takagi T, Chelakkot-Govindalayathila AL, Taguchi O, Roeen Z, Munesue S, Yamamoto Y, Yamamoto H, Gabazza EC, Morser J.
  • 雑誌名: Allergology International 巻: 63 号: 1 ページ: 57-66
  • DOI: 10.2332/allergolint.13-OA-0595
  • NAID: 130004873109
  • ISSN: 1323-8930, 1440-1592
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Differential gene expression in thrombomodulin (TM; CD141)(+) and TM(-) dendritic cell subsets. (2013)
  • 著者名/発表者名: Toda M, Shao Z, Yamaguchi KD, Takagi T, D'Alessandro-Gabazza CN, Taguchi O, Salamon H, Leung LL, Gabazza EC, Morser J.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 8 ページ: e72392-e72392
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0072392
  • 査読あり
• [雑誌論文] A new strategy for healthcare-associated pneumonia: a 2-year prospective multicenter cohort study using risk factors for multidrug-resistant pathogens to select initial empiric therapy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama T, Fujisawa T, Okuno M, Toyoshima H, Tsutsui K, Maeda H, Yuda H, Yoshida M, Kobayashi H, Taguchi O, Gabazza EC, Takei Y, Miyashita N, Ihara T, Brito V, Niederman MS.
  • 雑誌名: Clin Infect Dis. 巻: 57 号: 10 ページ: 1373-1383
  • DOI: 10.1093/cid/cit571
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dose-dependent differential effects of thrombin in allergic bronchial asthma. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyake Y, D'Alessandro-Gabazza CN, Takagi T, Naito M, Hataji O, Nakahara H, Yuda H, Fujimoto H, Kobayashi H, Yasuma T, Toda M, Kobayashi T, Yano Y, Morser J, Taguchi O, Gabazza EC.
  • 雑誌名: J Thromb Haemost. 巻: 11 号: 10 ページ: 1903-1915
  • DOI: 10.1111/jth.12392
  • 査読あり
• [雑誌論文] Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor protects against acute lung injury by inhibiting the complement system. (2013)
  • 著者名/発表者名: Naito M, Taguchi O, Kobayashi T, Takagi T, D'Alessandro-Gabazza CN, Matsushima Y, Boveda-Ruiz D, Gil-Bernabe P, Matsumoto T, Chelakkot-Govindalayathil AL, Toda M, Yasukawa A, Hataji O, Morser J, Takei Y, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Am J Respir Cell Mol Biol. 巻: 49 号: 4 ページ: 646-653
  • DOI: 10.1165/rcmb.2012-0454oc
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eosinophils promote epithelial to mesenchymal transition of bronchial epithelial cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa A, Hosoki K, Toda M, Miyake Y, Matsushima Y, Matsumoto T, Boveda-Ruiz D, Gil-Bernabe P, Nagao M, Sugimoto M, Hiraguchi Y, Tokuda R, Naito M, Takagi T, D'Alessandro-Gabazza CN, Suga S, Kobayashi T, Fujisawa T, Taguchi O, Gabazza EC.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8 号: 5 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0064281
  • 査読あり
• [雑誌論文] Indacaterol improves daily physical activity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hataji O, Naito M, Ito K, Watanabe F, Gabazza EC, Taguchi O.
  • 雑誌名: Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 巻: 8 ページ: 1-5
  • DOI: 10.2147/copd.s38548
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differential role of regulatory T cells in early and late stages of pulmonary fibrosis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Boveda-Ruiz D, D'Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Takagi T, Naito M, Matsushima Y, Matsumoto T, Kobayashi T, Gil-Bernabe P, Chelakkot-Govindalayathil AL, Miyake Y, Yasukawa A, Morser J, Taguchi O, Gabazza EC.
  • 雑誌名: Immunobiology. 巻: 218 号: 2 ページ: 245-254
  • DOI: 10.1016/j.imbio.2012.05.020
  • 査読あり
• [学会発表] Targeting Periostin for the Treatment of Pulmunary Fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: 6.Gabazza EC, Kobayashi T, D’Alessandro-Gabazza CN, Toda M, Roeen Z, Takahashi Y, Fujiwara K, Hinneh JA, Yasuma T, Taguchi O.
  • 学会等名: 9th International Symposium on Nanomedicine
  • 発表場所: 三重大学（三重県・津市）
  • 年月日: 2015-12-10
  • 国際学会
• [学会発表] Matrix metalloproteinase-2 is protective in bleomycin-induced pulmonary fibrosis. (2015)
  • 著者名/発表者名: 1.Tomaru A, Gabazza E, Kobayashi T, Kobayashi H, Taguchi O, Takagi T, Oonishi M, Fujiwara K, D'Alessandro Gabazza C, Takahashi Y, Urata K.
  • 学会等名: International Conference of the European Respiratory Society
  • 発表場所: オランダ アムステルダム
  • 年月日: 2015-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] Lung overexpression of matrix metalloproteinase-2 protects against bronchial asthma. (2015)
  • 著者名/発表者名: 2.Fujiwara K, Urata K, Tomaru A, Takahashi Y, Onishi M, Takehiro Takagi, Kobayashi H, D'Alessandro Gabazza CN, Gabazza EC, Taguchi O, Kobayashi T.
  • 学会等名: International Conference of the European Respiratory Society
  • 発表場所: オランダ アムステルダム
  • 年月日: 2015-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] The immunomodulatory activity of protein S protects against allergic airway inflammation. (2015)
  • 著者名/発表者名: 3.Takahashi Y, Urata K, Tomaru A, Fujiwara K, Onishi M, Takagi T, Kobayashi H, D'Alessandro-Gabazza C, Gabazza E, Taguchi O, Kobayashi T.
  • 学会等名: International Conference of the European Respiratory Society
  • 発表場所: オランダ アムステルダム
  • 年月日: 2015-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical significance of transcutaneous PCO2 in patients with obstructive sleep apnea syndrome. (2015)
  • 著者名/発表者名: 4.Sakaguchi T, Hataji O, Saiki H, Gabazza EC, D'Alessandro-Gabazza C, Nishii Y, Kobayashi T, Taguchi O.
  • 学会等名: International Conference of the European Respiratory Society
  • 発表場所: オランダ アムステルダム
  • 年月日: 2015-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] Clinical severity of chronic obstructive pulmonary disease is associated with bone mineral density. (2015)
  • 著者名/発表者名: 5.Saiki H, Hataji O, Sakaguchi T, Gabazza EC, Nishii Y, D'Alessandro-Gabazza C, Kobayashi T, Taguchi O.
  • 学会等名: International Conference of the European Respiratory Society
  • 発表場所: オランダ アムステルダム
  • 年月日: 2015-09-26
  • 国際学会
• [学会発表] 非結核性抗酸菌に対する自然免疫について (2015)
  • 著者名/発表者名: 小林 裕康、北岡 一樹、浦田 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、高木 健裕、小林 哲、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] 気管支喘息におけるマトリックスメタロプロテアーゼ2の役割 (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研太郎、小林 哲、浦田 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、高木 健裕、小林 裕康、Esteban C Gabazza、田口 修
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] 新規COPD誘発マウスモデルの検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 大西 真裕、小林 哲、浦田 健太郎、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、高木 健裕、
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] マウスモデルにおけるマトリックスメタロプロテアーゼ2(MMP-2)の肺線維化抑制効果の検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 都丸 敦史、浦田 健太郎、高橋 佳紀、藤原 研太郎、大西 真裕、高木 健裕、小林 哲、小林 裕康、ガバザ エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] PSG施行時のtcPCO2の推移について (2015)
  • 著者名/発表者名: 畑地 治、ガバザ エステバン、伊藤 健太郎、内藤 雅大、田口 修
  • 学会等名: 第55回日本呼吸器学会学術講演会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都・千代田区）
  • 年月日: 2015-04-17
• [学会発表] The lung microbiome using mouse disease model (2014)
  • 著者名/発表者名: KOBAYASHI Tetsu, TODA Masaaki, D’Alessandro- Gabazza Corina N., TAKAGI Takehiro, CHELAKKOT GOVINDALAYATHIL Ayshwarya L., ROEEN Ziaurahman, URAWA Masahito, ONISHI Masahiro, Fujiwara Kentaro, Tomaru Atsushi, Taguchi Osamu, GABAZZA Esteban
  • 学会等名: 第43回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 京都 国立京都国際会館
  • 年月日: 2014-12-10 – 2014-12-12
• [学会発表] 薬剤中止にて迅速に改善したメサラジンによる薬剤性肺障害の1例 (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原 研太郎、浦田 健太郎、都丸 敦史、高橋 佳紀、大西 真裕、高木 健裕、小林 哲、小林 裕康、田口 修、Esteban C. Gabazza
  • 学会等名: 第124回日本結核病学会東海地方大会
  • 発表場所: 静岡 アクトシティ浜松コングレスセンター
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-11-30
• [学会発表] A novel and short-term mouse model of chronic obstructive pulmonary disease (2014)
  • 著者名/発表者名: O. Hataji, A.L.Chelakkot-Govindalayathil, C.N.D’Alessandro-Gabazza, M. Onishi, K. Fujiwara, M.Toda, T.Kobayashi, E.C.Gabazza, O. Taguchi.
  • 学会等名: ERS Munich, Germany
  • 発表場所: ドイツ ミュンヘン
  • 年月日: 2014-09-06 – 2014-09-10
• [学会発表] COPD治療における“可逆性”の可能性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 小林 哲、高橋 佳紀、都丸 敦史、藤原 研太郎、大西 真裕、高木 健裕、小林 裕康、Corina N. D’Alessandro-Gabazza、戸田 雅昭、Esteban C. Gabazza、田口 修
  • 学会等名: 第88回閉塞性肺疾患研究会
  • 発表場所: 東京 大手町サンケイプラザ
  • 年月日: 2014-07-19
• [学会発表] 気管支喘息における樹状細胞に対する活性化プロテインＣの役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 高木健裕、高橋佳紀、都丸敦史、藤原研太郎、大西真裕、小林哲、小林裕康、ガバザ・エステバン、田口 修
  • 学会等名: 第54回日本呼吸器学会
  • 発表場所: 大阪 国際会議場
  • 年月日: 2014-04-26
• [産業財産権] ヒトMMP2を発現するトランスジェニック非ヒト哺乳類動物 (2013)
  • 発明者名: ガバザ エステバン, 田口 修, 小林 哲
  • 権利者名: 三重大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2013-12-01