ドライバー遺伝子変異依存肺癌に対するfinishing blow治療に関する研究

• 研究課題/領域番号: 25461172
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 呼吸器内科学
• 研究機関: 日本医科大学
• 研究代表者: 弦間 昭彦 日本医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (20234651)
• 研究分担者: 清家 正博 日本医科大学, 医学部, 准教授 (30366687) ; 田中 信之 日本医科大学, 大学院医学研究科, 大学院教授 (80222115)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2015年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2014年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2013年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ドライバー遺伝子 / セカンドアタック / 肺癌 / cancer stem cell / アポトーシス / 転写因子 / driver gene 変異 / p53

研究成果の概要

driver gene 変異肺癌の治癒を目指し、同時期に攻撃するセカンドターゲットを検討した。「セカンドターゲット」として、第一に、治療直後生き残る腫瘍細胞、特に、cancer stem cell 様性格関連因子群、第二に、p53 周辺シグナル関連因子に焦点をあてた。この戦略で、cancer stem cell 様性格を有する耐性株は５株樹立した。それらの株の耐性に関わる因子を単離している。また、EGFR-TKI を投与したのち、変動するPI3K-mTOR シグナルに関する転写因子とBH3-mimetic ABT-263とBax-Bak の抗癌治療におけるアポトーシスへの関与を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Cisplatin-induced apoptosis in non-small-cell lung cancer cells is dependent on Bax- and Bak-induction pathway and synergistically activated by BH3-mimetic ABT-263 in p53 wild-type and mutant cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Nakajima W, Seike M, Gemma A, Tanaka N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 473(2) 号: 2 ページ: 490-6
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2016.03.053
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of adverse events that have a negative impact on quality of life in a clinical trial comparing docetaxel versus S-1 with cisplatin in lung cancer. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aotani E, Hamano T, Gemma A, Takeuchi M, Takebayashi T, Kobayashi K.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol. 巻: 印刷中
  • 査読あり
• [雑誌論文] miR-200/ZEB axis regulates sensitivity to nintedanib in non-small cell lung cancer cells. (2016)
  • 著者名/発表者名: Nishijima N, Seike M, Soeno C, Chiba M, Miyanaga A, Noro R, Sugano T, Matsumoto M, Kubota K, Gemma A.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 48(3) 号: 3 ページ: 937-44
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3331
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Identification of haptoglobin peptide as a novel serum biomarker for lung squamous cell carcinoma by serum proteome and peptidome profiling. (2016)
  • 著者名/発表者名: Okano T, Seike M, Kuribayashi H, Soeno C, Ishii T, Kida K, Gemma A.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 48(3) 号: 3 ページ: 945-52
  • DOI: 10.3892/ijo.2016.3330
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unique intravascular tumor microenvironment predicting recurrence of lung squamous cell carcinoma. (2016)
  • 著者名/発表者名: Hisakane K, Saruwatari K, Fujii S, Kirita K, Umemura S, Matsumoto S, Yoh K, Niho S, Ohmatsu H, Kuwata T, Ochiai A, Gemma A, Tsuboi M, Goto K, Ishii G.
  • 雑誌名: J Cancer Res Clin Oncol. 巻: 142(3) 号: 3 ページ: 593-600
  • DOI: 10.1007/s00432-015-2068-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of ABCB1 Overcomes Cancer Stem Cell-like Properties and Acquired Resistance to MET Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugano T, Seike M, Noro R, Soeno C, Chiba M, Zou F, Nakamichi S, Nishijima N, Matsumoto M, Miyanaga A, Kubota K, Gemma A.
  • 雑誌名: Mol Cancer Ther. 巻: 14(11) 号: 11 ページ: 2433-40
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-15-0050
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Podoplanin-expressing cancer-associated fibroblasts inhibit small cell lung cancer growth. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takahashi A, Ishii G, Neri S, Yoshida T, Hashimoto H, Suzuki S, Umemura S, Matsumoto S, Yoh K, Niho S, Goto K, Ohmatsu H, Nagai K, Gemma A, Ohe Y, Ochiai A.
  • 雑誌名: Oncotarget. 巻: 6(11) ページ: 9531-41
  • 査読あり
• [雑誌論文] A randomized phase III trial of oral S-1 plus cisplatin versus docetaxel plus cisplatin in Japanese patients with advanced non-small-cell lung cancer: TCOG0701 CATS trial. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kubota, K., Sakai, H., Katakami, N., Nishio, M., Inoue, A., Okamoto, H., Isobe, H., Kunitoh, H., Takiguchi, Y., Kobayashi, K., Nakamura, Y., Ohmatsu, H., Sugawara, S., Minato, K., Fukuda, M., Yokoyama, A., Takeuchi, M., Michimae, H., Gemma, A. and Kudoh, S.
  • 雑誌名: Annals of Oncology 巻: 26 号: 7 ページ: 1401-1408
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv190
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hippo Pathway Gene Mutations in Malignant Mesothelioma, Revealed by RNA and Targeted Exon Sequencing (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyanaga A, Masuda M, Tsuta K, Kawasaki K, Nakamura Y, Sakuma T, Asamura H, Gemma A, Yamada T.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol 巻: 10(5) 号: 5 ページ: 844-851
  • DOI: 10.1097/jto.0000000000000493
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Effective Crizotinib schedule for an elderly patient with ALK rearranged non-small-cell lung cancer: a case report. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuizumi A, Miyanaga A, Seike M, Kato Y, Nakamichi S, Chubachi K, Matsumoto M, Noro R, Minegishi Y, Kunugi S, Kubota K, Gemma A
  • 雑誌名: BMC Res Notes. 巻: 8 号: 1 ページ: 165-165
  • DOI: 10.1186/s13104-015-1126-8
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficacy of chemotherapy after first-line gefitinib therapy in EGFR mutation-positive advanced non-small cell lung cancer-data from a randomized Phase III study comparing gefitinib with carboplatin plus paclitaxel (NEJ002) (2015)
  • 著者名/発表者名: Miyauchi E, Inoue A, Kobayashi K, Maemondo M, Sugawara S, Oizumi S, Isobe H, Gemma A, Saijo Y, Yoshizawa H, Hagiwara K, Nukiwa T; North-East Japan Study Group
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 45 号: 7 ページ: 670-6
  • DOI: 10.1093/jjco/hyv054
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phase II study of carboplatin, docetaxel and bevacizumab for chemotherapy-naive patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Takiguchi, Y., Iwasawa, S., Minato, K., Miura, Y., Gemma, A., Noro, R., Yoshimori, K., Shingyoji, M., Hino, M., Ando, M. and Okamoto, H.
  • 雑誌名: Int J Clin Oncol 巻: 20 号: 4 ページ: 659-667
  • DOI: 10.1007/s10147-014-0755-6
  • 査読あり
• [雑誌論文] MET FISH-positive status predicts short progression-free survival and overall survival after gefitinib treatment in lung adenocarcinoma with EGFR mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Noro R, Seike M, Zou F, Soeno C, Matsuda K, Sugano T, Nishijima N, Matsumoto M, Kitamura K, Kosaihira S, Minegishi Y, Yoshimura A, Kubota K, Gemma A.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 15(1) ページ: 31-31
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Control of the MYC-eIF4E axis plus mTOR inhibitor treatment in small cell lung cancer. (2015)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto M, Seike M, Noro R, Soeno C, Sugano T, Takeuchi S, Miyanaga A, Kitamura K, Kubota K, Gemma A.
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 15(1) ページ: 241-241
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Nintedanib modulates surfactant protein-D expression in A549 human lung epithelial cells via the c-Jun N-terminal kinase-activator protein-1 pathway. (2015)
  • 著者名/発表者名: Kamio K, Usuki J, Azuma A, Matsuda K, Ishii T, Inomata M, Hayashi H, Kokuho N, Fujita K, Saito Y, Miya T, Gemma A.
  • 雑誌名: Pulm Pharmacol Ther. 巻: 5539(15) ページ: 00036-00036
  • DOI: 10.1016/j.pupt.2015.03.001
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Factors associated with a poor response to gefitinib in the NEJ002 study: Smoking and the L858R mutation. (2015)
  • 著者名/発表者名: Fukuhara T, Yoshizawa H et al.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 88 号: 2 ページ: 181-6
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2015.02.004
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Randomized phase II study of concurrent versus sequential alternating gefitinib and chemotherapy in previously untreated non-small cell lung cancer with sensitive EGFR mutations: NEJ005/TCOG0902. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sugawara S, Oizumi S, Minato K, Harada T, Inoue A, Fujita Y, Maemondo M, Yoshizawa H, Ito K, Gemma A, Nishitsuji M, Harada M, Isobe H, Kinoshita I, Morita S, Kobayashi K, Hagiwara K, Kurihara M, Nukiwa T; North East Japan Study Group and Tokyo Cooperative Oncology Group
  • 雑誌名: Ann Oncol. 巻: 26(5) 号: 5 ページ: 888-94
  • DOI: 10.1093/annonc/mdv063
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] First-line gefitinib for elderly patients with advanced NSCLC harboring EGFR mutations. A combined analysis of North-East Japan Study Group studies. (2015)
  • 著者名/発表者名: Morikawa N, Minegishi Y, Inoue A, Maemondo M, Kobayashi K, Sugawara S, Harada M, Hagiwara K, Okinaga S, Oizumi S, Nukiwa T, Gemma A; North-East Japan Study Group.
  • 雑誌名: Expert Opin Pharmacother. 巻: 16(4) 号: 4 ページ: 465-72
  • DOI: 10.1517/14656566.2015.1002396
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Prognostic significance of PIK3CA and SOX2 in Asian patients with lung squamous cell carcinoma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Iijima Y, Seike M, Noro R, Ibi T, Takeuchi S, Mikami I, Koizumi K, Usuda J, Gemma A.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 46(2) 号: 2 ページ: 505-12
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2742
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] MiR-379/411 cluster regulates IL-18 and contributes to drug resistance in malignant pleural mesothelioma. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto K, Seike M, Takeuchi S, Soeno C, Miyanaga A, Noro R, Minegishi Y, Kubota K, Gemma A.
  • 雑誌名: Oncol Rep. 巻: 32(6) 号: 6 ページ: 2365-72
  • DOI: 10.3892/or.2014.3481
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Final safety and efficacy of erlotinib in the phase 4 POLARSTAR surveillance study of 10 708 Japanese patients with non-small-cell lung cancer. (2014)
  • 著者名/発表者名: Gemma A, Kudoh S, Ando M, Ohe Y, Nakagawa K, Johkoh T, Yamazaki N, Arakawa H, Inoue Y, Ebina M, Kusumoto M, Kuwano K, Sakai F, Taniguchi H, Fukuda Y, Seki A, Ishii T, Fukuoka M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105(12) 号: 12 ページ: 1584-90
  • DOI: 10.1111/cas.12550
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A phase II study of erlotinib monotherapy in pre-treated non-small cell lung cancer without EGFR gene mutation who have never/light smoking history: Re-evaluation of EGFR gene status (NEJ006/TCOG0903) (2014)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Y, Maemondo M, Ishii Y, Okudera K, Demura Y, Takamura K, Kobayashi K, Morikawa N, Gemma A, Ishimoto O, Usui K, Harada M, Miura S, Fujita Y, Sato I, Saijo Y;
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 86 号: 2 ページ: 195-200
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2014.08.019
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Incidence and clinical features of drug-induced lung injury in patients with advanced colorectal cancer receiving cetuximab: results of a prospective multicenter registry. (2014)
  • 著者名/発表者名: Satoh T, Gemma A, Kudoh S, Sakai F, Yamaguchi K, Watanabe T, Ishiguro M, Inoshiri S, Izawa M, Sugihara K, Sakata Y.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol. 巻: 44(11) 号: 11 ページ: 1032-9
  • DOI: 10.1093/jjco/hyu128
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A descriptive analysis of post-chemotherapy development of interstitial lung disease using spontaneous reporting data in Japan. (2014)
  • 著者名/発表者名: Hirakawa A, Yonemori K, Kuwatsuka Y, Kodaira M, Yamamoto H, Yunokawa M, Hamada A, Shimizu C, Tamura K, Gemma A, Fujiwara Y.
  • 雑誌名: Curr Drug Saf. 巻: 9(3) ページ: 220-6
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features, anti-cancer treatments and outcomes of lung cancer patients with combined pulmonary fibrosis and emphysema. (2014)
  • 著者名/発表者名: Minegishi Y, Kokuho N, Miura Y, Matsumoto M, Miyanaga A, Noro R, Saito Y, Seike M, Kubota K, Azuma A, Kida K, Gemma A.
  • 雑誌名: Lung Cancer 巻: 85(2) 号: 2 ページ: 258-63
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2014.05.016
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Significance of osteopontin in the sensitivity of malignant pleural mesothelioma to pemetrexed. (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi S, Seike M, Noro R, Soeno C, Sugano T, Zou F, Uesaka H, Nishijima N, Matsumoto M, Minegishi Y, Kubota K, Gemma A.
  • 雑誌名: Int J Oncol. 巻: 44(6) 号: 6 ページ: 1886-94
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2370
  • 査読あり
• [雑誌論文] Randomized Phase II Trial Comparing Carboplatin Plus Weekly Paclitaxel and Docetaxel Alone in Elderly Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: North Japan Lung Cancer Group Trial 0801 (2014)
  • 著者名/発表者名: Maemondo M, Inoue A, Sugawara S, Harada T, Minegishi Y, Usui K, Miwa K, Morikawa N, Kambe M, Ube K, Watanabe K, Ishimoto O, Sakakibara T, Gemma A, Nukiwa T
  • 雑誌名: Oncologist 巻: 19 号: 4 ページ: 352-353
  • DOI: 10.1634/theoncologist.2013-0411
  • 査読あり
• [雑誌論文] Panitumumab in Japanese patients with unresectable colorectal cancer: a post-marketing surveillance study of 3085 patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Boku N, Sugihara K, Kitagawa Y, Hatake K, Gemma A, Yamazaki N, Muro K, Hamaguchi T, Yoshino T, Yana I, Ueno H, Ohtsu A.
  • 雑誌名: Jpn J Clin Oncol 巻: 44(3) 号: 3 ページ: 214-23
  • DOI: 10.1093/jjco/hyt196
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nestin regulates proliferation, migration, invasion and stemness of lung adenocarcinoma (2014)
  • 著者名/発表者名: Narita K, Matsuda Y, Seike M, Naito Z, Gemma A, Ishiwata T
  • 雑誌名: Int J Oncol 巻: 44(4) 号: 4 ページ: 1118-30
  • DOI: 10.3892/ijo.2014.2278
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effectiveness of gefitinib against non-small-cell lung cancer with the uncommon EGFR mutations G719X and L861Q. (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe S, Yoshizawa H et al.
  • 雑誌名: J Thorac Oncol. 巻: 11 号: 2 ページ: 189-94
  • DOI: 10.1097/jto.0000000000000048
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Bortezomib therapy-related lung disease in Japanese patients with multiple myeloma: incidence, mortality and clinical characterization. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yoshizawa K, Mukai HY, Miyazawa M, Miyao M, Ogawa Y, Ohyashiki K, Katoh T, Kusumoto M, Gemma A, Sakai F, Sugiyama Y, Hatake K, Fukuda Y, Kudoh S.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 105(2) 号: 2 ページ: 195-201
  • DOI: 10.1111/cas.12335
  • 査読あり
• [雑誌論文] MiR-134/487b/655 cluster regulates TGF-β-induced epithelial-mesenchymal transition and drug resistance to gefitinib by targeting MAGI2 in lung adenocarcinoma cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitakura K, Seike M, Okano T et.al
  • 雑誌名: Molecular Cancer Therapeutic 巻: 13(2) 号: 2 ページ: 444-453
  • DOI: 10.1158/1535-7163.mct-13-0448
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct outcome of stage I lung adenocarcinoma with ACTN4 cell motility gene amplification. (2013)
  • 著者名/発表者名: Noro R1, Honda K, Tsuta K, Ishii G, Maeshima AM, Miura N, Furuta K, Shibata T, Tsuda H, Ochiai A, Sakuma T, Nishijima N, Gemma A, Asamura H, Nagai K, Yamada T.
  • 雑誌名: Ann Oncol 巻: Oct;24(10): 号: 10 ページ: 2594-600
  • DOI: 10.1093/annonc/mdt293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activity of EGFR-tyrosine kinase and ALK inhibitors for EML4-ALK-rearranged non-small-cell lung cancer harbored coexisting EGFR mutation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Miyanaga A, et al. 18人中14番目
  • 雑誌名: BMC Cancer 巻: 13 号: 1 ページ: 262-262
  • DOI: 10.1186/1471-2407-13-262
  • 査読あり
• [学会発表] 肺癌におけるmicroRNA異常の解明と新規治療法の開発に向けた研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清家正博
  • 学会等名: 第５５回日本肺癌学会（学会賞受賞講演）
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2014-11-15
  • 招待講演
• [学会発表] EMT による耐性 (2014)
  • 著者名/発表者名: 清家正博
  • 学会等名: 第５４回日本呼吸器学会（招請講演）
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2014-04-16
  • 招待講演
• [学会発表] シンポジウム 最近の分子生物学の進歩とがん研究 低分子RNAとがん研究
  • 著者名/発表者名: 清家正博
  • 学会等名: 第５３回日本呼吸器学会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 肺がん治療の最前線 肺癌治療感受性予測研究の展開
  • 著者名/発表者名: 清家正博
  • 学会等名: 第５１回日本癌治療学会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [図書] オンコロジークリニカルガイド「肺癌化学療法」 (2014)
  • 著者名/発表者名: 弦間昭彦
  • 総ページ数: 432
  • 出版者: 南山堂
• [図書] 呼吸器疾患診療 最新ガイドライン (2014)
  • 著者名/発表者名: 弦間昭彦
  • 総ページ数: 395
  • 出版者: 総合医学社
• [図書] 分子標的治療薬マスターガイド (2014)
  • 著者名/発表者名: 弦間昭彦
  • 総ページ数: 255
  • 出版者: 中外医学社
• [図書] 肺癌診療Q＆A (2013)
  • 著者名/発表者名: 弦間昭彦
  • 総ページ数: 421
  • 出版者: 中外出版社