PHAIIにおけるKLHL3/Cullin3の役割の検討

• 研究課題/領域番号: 25461243
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 太田 哲人 東京医科歯科大学, 医歯(薬)学総合研究科, 非常勤講師 (00510356)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2015年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2014年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2013年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 遺伝性高血圧 / WNKキナーゼ / 偽性低アルドステロン症II型 / ユビキチン化 / 遺伝子改変マウス / ノックインマウス / Akt / リン酸化 / NaCl共輸送体(NCC) / NaCl共輸送体（NCC） / インスリン / バゾプレシン / 質量分析 / PHAII / ユビキチン

研究成果の概要

最近、偽性低アルドステロン症II型（ PHAII）の新たな原因遺伝子としてKelch-like 3（ KLHL3）とCullin3 (Cul3) が明らかになった。KLHL3 / Cul3とWNKシグナル経路との関連を検討するため、培養細胞での強制発現系とCul3遺伝子変異ノックインマウスの解析を行った。その結果、KLHL3はWNK1/4のユビキチン化にかかわっており、変異KLHL3ではWNKのユビキチン化が障害されWNKシグナル系の亢進が起こり、高血圧を呈することがわかった。Cul3変異ノックインマウスではCullin3蛋白発現量の減少がみられ、PHAII様の形質は確認できなかった。

研究成果

• [雑誌論文] Generation and analysis of knock-in mice carrying pseudohypoaldosteronism type II-causing mutations in the cullin 3 gene. (2015)
  • 著者名/発表者名: Araki Y, Rai T, Sohara E, Mori T, Inoue Y, Isobe K, Kikuchi E, Ohta A, Sasaki S, Uchida S.
  • 雑誌名: Biol Open 巻: 4 号: 11 ページ: 1509-1517
  • DOI: 10.1242/bio.013276
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Impaired degradation of WNK by Akt and PKA phosphorylation of KLHL3. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yoshizaki Y, Mori Y, Tsuzaki Y, Mori T, Nomura N, Wakabayashi M, Takahashi D, Zeniya M, Kikuchi E, Araki Y, Ando F, Isobe K, Nishida H, Ohta A, Susa K, Inoue Y, Chiga M, Rai T, Sasaki S, Uchida S, Sohara E.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun. 巻: 467 号: 2 ページ: 229-234
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2015.09.184
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [学会発表] Acidic motif in WNKs are crucial components for the binding to KLHL3 (2013)
  • 著者名/発表者名: Akihito Ohta, Shinichi Uchida, Sei Sasaki, Dario R. Alessi
  • 学会等名: American society of Nephrology annual meeting
  • 発表場所: アトランタ、GA、USA