高血圧感受性遺伝子ATP2B1の血圧および臓器障害に与える影響に関する研究

• 研究課題/領域番号: 25461249
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 腎臓内科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 平和 伸仁 横浜市立大学, 大学病院, 准教授 (20315766)
• 研究分担者: 梅村 敏 横浜市立大学, 医学系研究科, 教授 (00128589) ; 谷津 圭介 横浜市立大学, 大学病院, 助教 (10457856)
• 連携研究者: 谷津 圭介 横浜市立大学, 附属病院, 助教 (10457856)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 390千円 (直接経費: 300千円、間接経費: 90千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: ATP2B1 / hypertension / nitric oxide / GWAS / mice / knock out / 高血圧 / 血管平滑筋 / 尿細管 / ノックアウト / トランスジェニック / PMCA1 / 一酸化窒素 / 細胞内カルシウム / カルシウム利尿 / eNOS

研究成果の概要

我々は、ヒトの本態性高血圧感受性遺伝子を探索し、ATP2B1遺伝子を発見し、血管平滑筋細胞の同遺伝子発現を無くしたモデルを作成し血圧上昇との関連性を明らかにした。しかし、本態性高血圧では全身のATP2B1がある程度低下した状態の方が実際の病態に近い可能性がある。そこで、我々は全身のヘテロノックアウトマウスを作成してその意義を解析した。本モデルでは、各臓器のATP2B1発現が30%程度に低下するとともに、内皮eNOSのリン酸化の低下とともにNO産生が低下し、血管の収縮性亢進とともに血圧が上昇する事が明らかとなった。ATP2B1のユビキタスな発現低下が高血圧の発症と関係することが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] Effects of doxazosin as the third agent on morning hypertension and position-related blood pressure changes in diabetic patients with chronic kidney disease. (2015)
  • 著者名/発表者名: Yasuda, G, Saka, S, Ando, D, Hirawa, N
  • 雑誌名: Clin Exp Hypertens 巻: 37 号: 1 ページ: 75-81
  • DOI: 10.3109/10641963.2014.913599
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genome-wide association study of IgA nephropathy using 23 465 microsatellite markers in a Japanese population. (2015)
  • 著者名/発表者名: Saka S, Hirawa N, Oka A, Yatsu K, Hirukawa T, Yamamoto R, Matsusaka T, Imai E, Narita I, Endoh M, Ichikawa I, Umemura S, Inoko H.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: 60・10 号: 10 ページ: 573-80
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.88
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] 高血圧の遺伝要因：ATP2B1の意義 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平和伸仁
  • 雑誌名: 腎と透析 巻: 79 ページ: 353-356
• [雑誌論文] Impaired NO Production and Increased Blood Pressure in Systemic Heterozygous ATP2B1 Null Mice. (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiwara A, Hirawa N, Fujita M, Kobayashi Y, Okuyama Y, Yatsu K, Katsumata M, Yamamoto y, Ichihara N, Saka S, Toya Y, Yasuda G, Tabara Y, Miki T, Ueshima H, Ishikawa Y, and Umemura S
  • 雑誌名: J Hypertension. 巻: 32 号: 7 ページ: 1415-1423
  • DOI: 10.1097/hjh.0000000000000206
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Impaired NO Production and Increased Blood Pressure in Systemic Heterozygous ATP2B1 Null Mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Akira Fujiwara, Nobuhito Hirawa, Megumi Fujita, Yusuke Kobayashi, Yuki Okuyama, Keisuke Yatsu, Mari Katsumata, Yuichiro Yamamoto, Naoaki Ichihara, Sanae Saka, Yoshiyuki Toya, Gen Yasuda, Yoshio Goshima, Yasuharu Tabara, Tetsuro Miki, Hirotsugu Ueshima, Yoshihiro Ishikawa and Satoshi Umemura
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: e-pub
  • 査読あり
• [学会発表] 高血圧感受性遺伝子ATP2B1の血管平滑筋における役割～血管平滑筋特異的ATP2B1KOマウスを用いた降圧薬の効果比較～． (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥山由紀, 平和伸仁, 鍵本美奈子, 江原洋介, 勝又真理, 藤田恵美，藤原亮, 小林雄祐，坂早苗，谷津圭介，戸谷義幸，梅村敏
  • 学会等名: 第51回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] 全身ヘテロATP2B1欠損マウスにおける高血圧と低Ca血症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 江原洋介，藤原亮，平和伸仁, 角田剛一郎，奥山由紀，藤田恵美，勝又真理，小林雄祐，坂早苗，谷津圭介，戸谷義幸，安田元，梅村敏
  • 学会等名: 第51回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] 遠位尿細管特異的ATP2B1欠損マウスは食塩感受性高血圧を呈する (2015)
  • 著者名/発表者名: 藤田恵美、平和伸仁、江原洋介、奥山由紀、谷津圭介、梅村敏
  • 学会等名: 第51回高血圧関連疾患モデル学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2015-10-30
• [学会発表] 全身ヘテロATP2B1欠損マウスにおける高血圧と低Ca血症について (2015)
  • 著者名/発表者名: 江原洋介，藤原亮，平和伸仁, 角田剛一郎，奥山由紀，藤田恵美，勝又真理，小林雄祐，坂早苗，谷津圭介，戸谷義幸，安田元，梅村敏
  • 学会等名: 第38回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 松山
  • 年月日: 2015-10-09
• [学会発表] ATP2B1の血管内皮における血圧への影響：血管内皮特異的ノックアウトマウスを用いた検討 (2015)
  • 著者名/発表者名: 奥山由紀，藤原亮, 平和伸仁, 鍵本美奈子, 江原洋介, 勝又真理, 藤田恵美，小林雄祐，坂早苗，谷津圭介，戸谷義幸，梅村敏
  • 学会等名: 日本臨床分子医学会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2015-04-10
• [学会発表] 本態性高血圧の成因における遺伝子変異. GWASの意義とATP2B1の働き. (2014)
  • 著者名/発表者名: 平和伸仁
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
  • 招待講演
• [学会発表] 遺伝子解析からモデル動物での機能解析への戦略：ATP2B1遺伝子欠損マウス. (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷津圭介、平和伸仁、奥山由紀、江原洋介、藤田恵美、藤原亮、小林雄佑、坂早苗、戸谷義幸、梅村敏.
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] 遠位尿細管特異的ATP2B1欠損マウスの食塩負荷による血圧変動について. (2014)
  • 著者名/発表者名: 江原洋介、藤田恵美、平和伸仁、奥山由紀、勝又真理、藤原亮、坂早苗、小林雄佑、谷津圭介、戸谷義幸、安田元、梅村敏.
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] ATP2B1遺伝子の全身ヘテロノックアウトマウスにおける臓器障害とカルシウム代謝. (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤原亮、平和伸仁、江原洋介、奥山由紀、藤田恵美、勝又真理、小林雄佑、坂早苗、谷津圭介、戸谷義幸、梅村敏.
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] Ca transporter（PMCA1）をコードするATP2B1のSNAP多型を用いたテーラーメードー医療の可能性 GEANE研究サブスタディー. (2014)
  • 著者名/発表者名: 谷津圭介、神出計、平和伸仁、奥山由紀、江原洋介、藤田恵美、藤原亮、小林雄佑、坂早苗、戸谷義幸、花田裕典、宮田敏行、河野雄平、梅村敏.
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] 長期にわたる遠位尿細管ATP2B1欠損が及ぼす影響：高齢マウスを用いた検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 中山雄太、藤田恵美、平和伸仁、江原洋介、奥山由紀、勝又真理、藤原亮、小林雄佑、坂早苗、谷津圭介、戸谷義幸、梅村敏.
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] 高血圧感受性遺伝子ATP2B1遠位尿細管特異的欠損マウスの解析. (2014)
  • 著者名/発表者名: 藤田恵美、平和伸仁、江原洋介、奥山由紀、勝又真理、藤原亮、小林雄佑、涌井広道、坂早苗、谷津圭介、橋本達夫、戸谷義幸、梅村敏.
  • 学会等名: 第37回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-10-17 – 2014-10-19
• [学会発表] Distal tubules-specific knockput of ATP2B1 is associated with severe polyuria and hypercalciuria without hypertension. (2014)
  • 著者名/発表者名: 1.Fujita M, Hirawa N, Okuyama Y, Fujiwara A, Kobayashi Y, Saka S, Yatsu K, Umemura S.
  • 学会等名: The 14th Asian Pacific Congress of Nephrology.
  • 発表場所: Shinagawa Prince Hotel
  • 年月日: 2014-05-14 – 2014-05-17
• [学会発表] 高血圧感受性遺伝子ATP2B1の機能遠位尿細管特異的ATP2B1欠損マウスを用いた検討. (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤田恵美，平和伸仁，奥山由紀，藤原亮，宮崎喜子，坂早苗，小林雄祐，長濱清隆，山本有一郎，谷津圭介，戸谷義幸，梅村敏.
  • 学会等名: 第56回日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒトゲノムワイド解析の成果を遺伝子改変動物を用いて証明・発展させる. (2013)
  • 著者名/発表者名: 平和伸仁、小林雄祐、藤原亮、藤田恵美、奥山由紀、坂早苗、谷津圭介、梅村敏.
  • 学会等名: 第49回高血圧疾患モデル学会学術総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ゲノムワイド解析による高血圧遺伝子ATP2B1の発見と遺伝子改変マウスを用いた機能解析. (2013)
  • 著者名/発表者名: 平和伸仁、小林雄祐、藤原亮、藤田恵美、奥山由紀、勝又真理、坂早苗、山本有一郎、谷津圭介、戸谷義幸、安田元、梅村敏.
  • 学会等名: 第36回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] ATP2B1遺伝子の全身ヘテロノックアウトマウスにおける血圧上昇とNO産生の低下. (2013)
  • 著者名/発表者名: 藤原亮、平和伸仁、奥山由紀、藤田恵美、小林雄祐、谷津圭介、戸谷義幸、梅村敏.
  • 学会等名: 第36回日本高血圧学会総会
  • 発表場所: 大阪
• [図書] 腎血管性高血圧症 (2015)
  • 著者名/発表者名: 平和伸仁
  • 総ページ数: 2096
  • 出版者: 医学書院
• [産業財産権] Identification of hypertension Susceptibility gene group (2015)
  • 発明者名: Miki T, Hirawa N 他7名
  • 権利者名: 愛媛大学、横浜市大、滋賀医大横浜市大、滋賀医大
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2015-04-21
  • 取得年月日: 2015-12-16
  • 外国