孤発性ALSマウスモデルによる家族性遺伝子の分子連関の解明

• 研究課題/領域番号: 25461269
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 山下 雄也 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), 特任研究員 (20431843)
• 連携研究者: 郭 伸 東京大学, 大学院医学系研究科, 客員研究員 (40160981)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2014年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: 筋萎縮性側索硬化症 / カルパイン / RNA編集 / カルシウム / TDP-43 / ADAR2 / AMPA受容体 / リン酸化 / calpain / 神経細胞死 / RNA結合蛋白 / FUS / GluA2

研究成果の概要

孤発性筋萎縮性側索硬化症のモデルマウスであるRNA編集酵素ADAR2コンディショナルノックアウトマウスでADAR2免疫染色性のない脊髄運動ニューロンにおいてカルパインによって生じるTDP-43の断片化と局在異常が観察された。カルパインによるTDP-43の切断点を明らかにし、これらのTDP-43のカルパイン断片は全長TDP-43に比べ凝集性が高いこと、さらにTDP-43はリン酸化によりカルパイン切断に抵抗性を獲得することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Deficient RNA-editing enzyme ADAR2 in an amyotrophic lateral sclerosis patient with a FUSP525L mutation. (2016)
  • 著者名/発表者名: Aizawa H, Hideyama T, Yamashita T, Kimura T, Suzuki N, Aoki M, Kwak S
  • 雑誌名: J Clin Neurosci 巻: -
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Phosphorylated TDP-43 becomes resistant to cleavage by calpain: a regulatory role for phosphorylation in TDP-43 pathology of ALS/FTLD. (2016)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Teramoto S, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Res 巻: 未定 ページ: 63-69
  • DOI: 10.1016/j.neures.2015.12.006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Autophagy in spinal motor neurons of conditional ADAR2-knockout mice: an implication for a role of calcium in increased autophagy flux in ALS. (2015)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Yamashita T, Kwak S
  • 雑誌名: Neurosci Lett 巻: 598 ページ: 79-84
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2015.05.025
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Unique nuclear vacuoles in the motor neurons of conditional ADAR2-knockout mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Yamashita T, Hideyama T, Kwak S
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1550 ページ: 36-46
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2014.01.006
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The molecular link between inefficient GluA2 Q/R site-RNA editing and TDP-43 pathology in motor neurons of sporadic amyotrophic lateral sclerosis patients. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita, T., and Kwak, S.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: in press. ページ: 28-38
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2013.12.011
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TDP-43病理形成メカニズム (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 郭 伸
  • 雑誌名: Dementia Japan 巻: 28 ページ: 307-318
• [雑誌論文] TDP-43病理形成メカニズムにおけるTDP-43のカルパイン依存性断片化の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 郭 伸
  • 雑誌名: 臨床神経学 巻: 54 号: 12 ページ: 1151-1154
  • DOI: 10.5692/clinicalneurol.54.1151
  • NAID: 130004921169
  • ISSN: 0009-918X, 1882-0654
• [雑誌論文] Rescue of amyotrophic lateral sclerosis phenotype in a mouse model by intravenous AAV9-ADAR2 delivery to motor neurons (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Chai HL, Teramoto S, Tsuji S, Shimazaki K, Muramatsu S, Kwak S
  • 雑誌名: EMBO Mol Med 巻: 5(11) 号: 11 ページ: 1710-1719
  • DOI: 10.1002/emmm.201302935
  • 査読あり
• [雑誌論文] A unique mouse model for investigating the properties of amyotrophic lateral sclerosis-associated protein TDP-43, by in utero electroporation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu, M., Takuma, H., Yamashita, T., Okada, T., Keino-Masu, K., Ishii, K., Kwak, S., Masu, M., and Tamaoka, A.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 77 号: 4 ページ: 234-241
  • DOI: 10.1016/j.neures.2013.09.009
  • NAID: 120007130577
  • 査読あり
• [雑誌論文] RNA editingと筋萎縮性側索硬化症。RNA Biologyからみた神経変性疾患の病態機序 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也、郭 伸
  • 雑誌名: 医学の歩み 巻: 247 ページ: 412-420
• [学会発表] AMPA受容体アンタゴニストであるランパネルを用いたALS治療法の開発 (2015)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 廣瀬直己, 赤松恵, 寺本さやか, 蔡慧令, 郭伸
  • 学会等名: 第38回日本神経科学大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場.兵庫県・神戸市
  • 年月日: 2015-07-28
• [学会発表] Mechanism-based gene therapy for sporadic ALS. (2015)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸, 山下雄也, 寺本さやか
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 朱鷺メッセ(新潟コンベンションセンター). 新潟県・新潟市
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] Gene therapy for sporadic ALS using an intravenous injection of AAV vector. (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Chai HL, Teramoto S, Muramatsu S, Kwak S
  • 学会等名: The 25th International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Brussels, Belgium
  • 年月日: 2014-12-05 – 2014-12-07
• [学会発表] Mechanism-based gene therapy for ALS using sporadic ALS model mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Chai HL, Teramoto S, Tsuji S, Shimazaki K, Muramatsu S-I, Kwak S
  • 学会等名: The 45th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC, USA
  • 年月日: 2014-11-15 – 2014-11-19
• [学会発表] Electron microscopic observation of intranuclear aggregation of TDP-43 in mouse cerebral cortex produced by in utero electroporation (2014)
  • 著者名/発表者名: Akamatsu M, Takuma H, Yamashita T, Okada T, Masu-Keino K, Oehring H, Kwak S, Masu M, Jirikowski FG
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会Neuro2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜、日本
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] ALSモデルマウスを用いたALSの遺伝子治療法開発の試み. (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 蔡 慧玲, 寺本さやか, 辻 省次, 島崎久仁子, 村松慎一, 郭 伸
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会Neuro2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜、日本
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] ペランパネルはALSモデルマウス運動ニューロンのTDP-43病理を軽減する (2014)
  • 著者名/発表者名: 蔡 慧玲, 郭 伸, 山下雄也
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会Neuro2014
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜、日本
  • 年月日: 2014-09-11 – 2014-09-13
• [学会発表] Development of a gene therapy for sporadic ALS by normalizing ADAR2 activity in the motor neurons using a vascular type AAV vector. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kwak S, Yamashita T, Chai HL, Teramoto S, Muramatsu S-I
  • 学会等名: The 24th Meeting of the European Neurological Society
  • 発表場所: Istanbul, Turkey
  • 年月日: 2014-05-31 – 2014-06-03
• [学会発表] 分子病態に基づいた孤発性ALSの遺伝子治療法の開発 (2014)
  • 著者名/発表者名: 郭 伸, 山下雄也, 蔡 慧玲, 寺本さやか, 辻省次, 島崎久仁子, 村松愼一
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡, 日本
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 子宮内電気穿孔法TDP-43遺伝子導入によるin vivo形成封入体の微細形態の検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 詫間 浩, 赤松 恵, 山下雄也, Hartmut Oehring, 岡田拓也, 枡 和子, 石井一弘, Gustav Jirikowsk, 郭 伸, 枡 正幸, 玉岡 晃
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡, 日本
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] AMPA受容体サブユニットGluA2のQ/R部位RNA編集率に対する薬剤の効果 (2014)
  • 著者名/発表者名: 澤田 潤, 相澤仁志, 浅野目明日香, 高橋佳恵, 斎藤 司, 片山隆行, 山下雄也, 郭 伸, 長谷部直幸
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡, 日本
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 筋炎と悪性腫瘍との関連に関する疫学的検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 肥田あゆみ, 井上真奈美, 前田明子, 山下雄也, 郭 伸、辻 省次, 清水 潤
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡, 日本
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] TDP-43病理形成メカニズムにおけるTDP-43のカルパイン依存性断片化の意義 (2014)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 郭 伸
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡, 日本
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
  • 招待講演
• [学会発表] Molecular mechanism generating TDP-43 pathology in amyotrophic lateral sclerosis (ALS) motor neurones. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kwak S, Yamashita T, Hideyama T, Teramoto S
  • 学会等名: The 23rd Meeting of the European Neurological Society
  • 発表場所: Balcerona, Spain
• [学会発表] ADAR2-dependent death and TDP-43 mislocalization in motor neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kwak S, Yamashita T, Teramoto S, Chai HL
  • 学会等名: 8th Brain Research conference “RNA binding proteins in neurological disease”
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Calpain-dependent cleavage of TDP-43 plays a crucial role in ALS pathology (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Hideyama T, Teramoto S, Takano J, Iwata N, Saido TC, Kwak S
  • 学会等名: 8th Brain Research conference “RNA binding proteins in neurological disease”
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] Calpain-dependent cleavage of TDP-43 plays a crucial role in ALS pathology. (2013)
  • 著者名/発表者名: 4. Yamashita T, Hideyama T, Teramoto S, Takano J, Iwata N, Saido TC, Kwak S
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego, USA
• [学会発表] ADAR2 plays a key role for death and TDP-43 mislocalization in ALS motor neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamashita T, Teramoto S, Chai HL, Muramatsu SI, Kwak S
  • 学会等名: The 24th International Symposium on MND/ALS
  • 発表場所: Milan, Itary
• [学会発表] AMPA受容体サブユニットGluA2のQ/R 部位RNA編集率に対する薬剤の効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 澤田準、相澤仁志、淺野目明日香、高橋佳恵、斉藤司、片山隆行、長谷部直幸、山下雄也、郭 伸
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京、日本
• [学会発表] ClapainがALSのTDP-43病理形成に重要な役割を果たす (2013)
  • 著者名/発表者名: 7. 山下雄也、日出山拓人、寺本さやか、高野二郎、岩田修永、西道隆臣、郭 伸
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会Neuro2013
  • 発表場所: 京都、日本
• [学会発表] ClapainがALSのTDP-43病理形成に果たす役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 8. 山下雄也、日出山拓人、寺本さやか、高野二郎、岩田修永、西道隆臣、郭 伸
  • 学会等名: 第35回神経組織培養研究会
  • 発表場所: 大阪、日本
• [学会発表] TDP-43 aggregation produced by In utero electroporation and its properties in the mouse motor neurons. (2013)
  • 著者名/発表者名: 9. Akamatsu M, Takuma H, Yamashita T, Okada T, Ishii K, Keino-Masu K, Kwak S, Masu M, Tamaoka A
  • 学会等名: The 44th Annual Meeting Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego、USA
• [学会発表] 筋萎縮性側索硬化症関連タンパク質：TDP-43封入体の形成ーマウス胎仔電気穿孔法による大脳皮質運動野への疾患関連遺伝子の導入 (2013)
  • 著者名/発表者名: 10. 赤松恵、詫間浩、山下雄也、岡田拓也、石井一弘、桝和子、郭 伸、桝正幸、玉岡晃
  • 学会等名: 第36回日本神経科学大会Neuro2013
  • 発表場所: 京都、日本
• [学会発表] マウス胎仔電気穿孔法による in vivo TDP-43 遺伝子導入と封入体形成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 11. 詫間浩、赤松恵、山下雄也、岡田拓也、石井一弘、桝和子、郭 伸、桝正幸、玉岡晃
  • 学会等名: 第54回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 東京、日本
• [図書] 遺伝子医学MOOK 30号 (2016)
  • 著者名/発表者名: 山下雄也, 郭 伸
  • 出版者: 株式会社 メディカル ドゥ
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 郭 研究室
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak/
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 疾患生命工学センター 臨床医工学部門 郭 研究室
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak/
• [備考] マウスにおける筋萎縮性側索硬化症の遺伝子治療実験に成功
  • URL: http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/research-news/a-major-step-towards-the-cure-of-sporadic-als/
• [備考] マウスにおける筋萎縮性側索硬化症の遺伝子治療実験に成功
  • URL: http://www.m.u-tokyo.ac.jp/news/press.html#20130926
• [備考] 東京大学大学院医学系研究科 疾患生命工学センター 臨床医工学部門 郭 研究室
  • URL: http://square.umin.ac.jp/teamkwak/