卓上型次世代シーケンサーを用いた白質脳症の遺伝子診断法の開発と遺伝的背景の解明

• 研究課題/領域番号: 25461287
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経内科学
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 上田 直久 横浜市立大学, 大学病院, 准教授 (00305442)
• 研究分担者: 土井 宏 横浜市立大学, 医学部神経内科, 准教授 (10326035) ; 田中 章景 横浜市立大学, 医学研究科神経内科, 教授 (30378012)
• 連携研究者: 松本 直通 横浜市立大学, 医学研究科遺伝学, 教授 (80325638)
• 研究期間 (年度): 2013-04-01 – 2016-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2015年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2015年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2014年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2013年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
• キーワード: 次世代シーケンサー / カスタムキャプチャー / 白質脳症 / ターゲットキャプチャー

研究成果の概要

白質脳症の原因疾患は多岐にわたることが知られている。我々は55種類の白質脳症原因遺伝子を対象に、Agilent社SureSelectを用いたエクソンキャプチャーキットを設計し、原因不明の白質成人脳症患者60名に対して、次世代シーケンサーMiSeqを用いた塩基配列解析を行った。その結果明らかに病的と判断されるNOTCH3の遺伝子変異を4症例に認め、更に、EIF2B2およびPOLR3Aの既知変異を持つ症例を1例ずつ認めた他、複数症例で病的意義不明の変異を認めた。今回我々の解析系により成人白質脳症患者10%が確定診断に至り、8.3％で未知の遺伝子変異を持ち病態への関与が疑われる変異が同定された。

研究成果

• [雑誌論文] A novel mutation in ELOVL4 leading to spinocerebellar ataxia (SCA) with the hot cross bun sign but lacking erythrokeratodermia: a broadened spectrum of SCA34. (2015)
  • 著者名/発表者名: Ozaki K, Doi H, Mitsui J, Sato N, Iikuni Y, Majima T, Yamane K, Irioka T, Ishiura H, Doi K, Morishita S, Higashi M, Sekiguchi T, Koyama K, Ueda N, Miura Y, Miyatake S, Matsumoto N, Yokota T, Tanaka F, Tsuji S, Mizusawa H, Ishikawa K.
  • 雑誌名: JAMA Neurology 巻: 72 号: 7 ページ: 797-805
  • DOI: 10.1001/jamaneurol.2015.0610
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著 / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] A Japanese case of cerebellar ataxia, spastic paraparesis and deep sensory impairment associated with a novel homozygous TTC19 mutation (2015)
  • 著者名/発表者名: Kunii M, Doi H, Higashiyama Y, Kugimoto C, Ueda N, Hirata J, Tomita-Katsumoto A, Kashikura-Kojima M, Kubota S, Taniguchi M, Murayama K, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Matsumoto N, Tanaka F.
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 60 号: 4 ページ: 187-191
  • DOI: 10.1038/jhg.2015.7
  • NAID: 40020433141
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Late-onset spastic ataxia phenotype in a patient with a homozygous DDHD2 mutation (2014)
  • 著者名/発表者名: Doi H, Ushiyama M, Baba T, Tani K, Shiina M, Ogata K, Miyatake S, Yuzawa YF, Tsuji S, Nakashima M, Tsurusaki Y, Miyake N, Saitsu H, Ikeda S, Tanaka F, Matsumoto N, Yoshida K
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 7132-7132
  • DOI: 10.1038/srep07132
  • NAID: 120007100602
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Quantitative analysis of upper-limb ataxia in patients with spinocerebellar degeneration (2014)
  • 著者名/発表者名: Naohisa Ueda, Yasuhito Hakii, Shigeru Koyano, Yuichi Higashiyama, Hideto Joki, Yasuhisa Baba, Yume Suzuki, Yoshiyuki Kuroiwa, Fumiaki Tanaka
  • 雑誌名: Journal of Neurology 巻: 印刷中 号: 7 ページ: 1381-1386
  • DOI: 10.1007/s00415-014-7353-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Molecular epidemiology and clinical spectrum of hereditary spastic paraplegia in the Japanese population based on comprehensive mutational analyses. (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishiura H, Takahashi Y, Hayashi T, Saito K, Furuya H, Watanabe M, Murata M, Suzuki M, Sugiura A, Sawai S, Shibuya K, Ueda N, Ichikawa Y, Kanazawa I, Goto J and Tsuji S
  • 雑誌名: J Hum Genet 巻: 59 号: 3 ページ: 163-172
  • DOI: 10.1038/jhg.2013.139
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [学会発表] HIV感染症のART療法中に感染源不明の白質脳症を伴う免疫再構築症候群をきたした1例 (2015)
  • 著者名/発表者名: 三宅綾子ら
  • 学会等名: 第33回日本神経治療学会総会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2015-11-26
• [学会発表] 脊髄小脳変性症における運動学習障害の評価 (2015)
  • 著者名/発表者名: 上田直久ら
  • 学会等名: 第56回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 新潟
  • 年月日: 2015-05-20
• [学会発表] 脊髄小脳変性症における運動学習障害の評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上田直久ら
  • 学会等名: 第33回 日本認知症学会学術集会
  • 発表場所: パシフィコ横浜会議センター（横浜市西区）
  • 年月日: 2014-11-29 – 2014-12-01
• [学会発表] Lewy小体型認知症，および認知症を伴うParkinson病にお けるMRI上の大脳白質病変の検討. (2014)
  • 著者名/発表者名: 上木英人ら
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市博多区）
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 脊髄小脳変性症における運動学習障害の評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 上田直久ら
  • 学会等名: 第55回日本神経学会学術大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡市博多区）
  • 年月日: 2014-05-21 – 2014-05-24
• [学会発表] 渦巻き描記を用いた小脳性運動失調の他覚的評価法の検討（第7報）
  • 著者名/発表者名: 上田直久，波木井靖人，黒岩義之，田中章景
  • 学会等名: 第54回日本神経学会総会
  • 発表場所: 国際フォーラム（東京）